全文链接 Heart. 2018 Aug 9. pii: heartjnl-2018-313415. doi: 10.1136/heartjnl-2018-313415.
作者：叶炀 苏蓝 陈学颖 黄伟剑
近期笔者在温州医科大学附属第一医院(温附一)黄伟剑主任和邵逸夫医院傅国胜主任的指导下成功完成通过希氏束远端起搏纠正典型左束支传导阻滞(LBBB)扩心心衰并超反应一例(患者术后1月左室射血分数从术前31%改善至42%，左室舒张末期内径从61mm缩小至54mm)。通过复盘并仔细研读黄伟剑主任团队近期发表在《Heart》上的力作，让我收获匪浅，写下这篇读后感与大家分享。
心衰合并左束支传导阻滞治疗一直是心衰领域的热点和难点。目前指南中双室起搏(BIV)作为首选。然而在成功植入心脏再同步化治疗(CRT)的患者中仍然有30%无反应者，同时还存在冠状静脉窦畸形、缺乏理想冠状静脉、心内膜电极植入不成功的患者；改为穿间隔心内膜左室电极需要长期抗凝和心外膜外科手术植入手术创口大等困扰。
早期Lustgarten研究结果显示HBP纠正LBBB的再同步化治疗效果不劣于双室起搏。Ajijola团队发现HBP纠正LBBB 1年后患者心功能和心超数据得到改善。尽管有动物和人体研究均报道HBP纠正LBBB，然而这些研究的主要问题有：
(1)样本偏小
(2)缺乏长期随访数据
(3)部分研究的纳入患者基线不相同，包含了所有宽QRS的患者，缺乏同质性
(4)纠正完全性LBBB阈值偏高等缺陷也增加了植入医生对远期安全性的担忧
从2012年起，温附一黄伟剑主任团队在国内率先全面开展HBP研究。其中一项主要研究就是HBP纠正LBBB的再同步化治疗。该研究是单中心前瞻性注册研究，纳入了2012年1月到2017年6月非缺血性心肌病近端左束支阻滞患者。主要入排标准如下：
纳入标准
(1)宽QRS(>130 ms)经典LBBB图形
(2)心衰患者(NYHA) Class II–IV症状
(3)需要CRT或起搏治疗
(4) 至少18岁未怀孕
排除符合以下任何一条患者
(1) 非特异性室内阻滞或右束支阻滞
(2) 预计生存期少于12月
(3) 患者拒绝起搏治疗
研究中根据Strauss标准判断近端左束支传导阻滞：QRS波时限男性大于 140ms，女性大于130ms，V1、V2 导联呈QS或rS型，V1、V2、V5、V6、I、avL 导联至少存在 2 个导联存在 QRS 波切迹。
1、植入过程
所有患者采用3830电极和配套鞘完成植入，阈值参数可接受范围控制在LBBB纠正阈值≤3.5 V/0.5 ms 或3.0 V/1.0 ms。如纠正阈值偏高或者固定失败，则运用“双电极法”。植入成功标准以希氏束国际工作组推荐标准，起搏后心电图消除完左判断为成功。
图1 研究流程图
2、数据采集和随访过程
入选后进行基线资料采集和临床评估主要包括心超，心功能分级和心房脑钠肽(BNP)等。起搏器术后3和6月及后每年进行门诊严格随访，进行起搏器参数测定，临床评估和数据采集，平均随访时间平均达37.1月。门诊随访进行心超检查左室射血分数(LVEF),左室舒张末期容量及瓣膜返流等情况，监测起搏器相关并发症情况。
3、结果
1) 植入信息和患者特点
本研究入选的患者均为近端LBBB非缺血性心肌病患者，充分药物优化后，符合CRT适应症。97.3%(72/74)患者HBP成功纠正LBBB，75.7%(56/74)患者成功进行永久HBP植入，具有高LBBB纠正率和高成功植入率特点。18位未植入HBP患者包括纠正失败(n=2)，高纠正阈值(n=10)，固定失败(n=6)。后10位患者植入CRT-D，5位植入CRT-P及3位植入双腔起搏。基线资料如表1所示。入选患者中有82.4%(n=61)的左室射血分数(LVEF)≤40%，而剩下的17.6%(13位)是EF保留的心衰患者(LVEF >40%)。植入HBP和未植入HBP患者基线资料没有临床差别(如表1)。
表1 基线资料
2) 随访结果：
a.HBP完美纠正LBBB
HBP成功纠正LBBB的患者中(n=72)，QRS宽度纠正显著(174.6±12.1至103.5±17.1 ms)，这与BIV纠正有显著差异(174.6±12.1 ms至129.9±12.5 ms)。近期研究表明BIV急性纠正宽度与BIV预后相关。其中55位患者是选择性HBP而17位是非选择性HBP治疗。尽管后续因固定失败高阈值等存在未能植入HBP(n=18)，56位植入HBP患者中，平均HBP夺获阈值是0.86±0.55 V, LBBB纠正阈值是1.89±1.12 V。尽管手术操作过程中发生与操作相关的房室传导阻滞(AVB)(n=34)，后23位患者自行恢复。
b.HBP夺获和纠正阈值低，长期随访参数稳定
在长达平均37个月严格随访中，基线水平的希氏束夺获阈值是0.97±0.65mV/0.5ms，LBBB纠正阈值是2.13±1.19mV/0.5ms，而3年随访后纠正阈值2.29±0.92mV/0.5 ms ，较前稳定(p=0.473，无统计学意义)。尽管44位患者中有5位患者有较高LBBB纠正阈值，1年后的随访后绝对增加了1v/0.5ms，在其他12位患者中，希氏束夺获阈值和LBBB 纠正阈值是类似的，绝对值增加了0.5v/0.5ms。植入当时的HBP起搏比例是99.6±0.7%，在1年和2年的起搏比例分别是99.6±1.1%和99.6±1.2%。
c.长期临床效果显著
长达平均37.1个月的随访中，30位患者完成了3年随访。随访1年后，在LVEF ≤40%患者中有88.9%较基线增加了50%, 在低EF患者中增加更加显著如图（图2 ）。其他重要指标如表2所示包括BNP, NYHA 分级等也有不同程度的改善。心超指标和临床心功能改善显著：达到88.9%超反应，有别于其他任何再同步化治疗的研究。
表2 1年随访后临床和心超数据
图2 HFr心衰患者年随访EF变化
d.随访中临床事件
随访过程中有3例HBP组患者发生死亡(有1例死于心脏性猝死，1例死于肺栓塞，1例在16个月时死于晚期肿瘤)，1位术后18个月由于电池耗竭进行了脉冲发生器更换后起搏模式改为BIV,另一位患者术后10个月时因为乳腺肿瘤和囊袋感染进行了装置移除。随访中无植入相关的并发症发生。在非植入HBP患者中有两位发生死亡(1位术后12月死于终末期心衰；而另一位术后1个月死于不明原因)。
4、讨论：本文带给我们的现实意义
1) HBP纠正典型左束支阻滞心衰患者达到超高反应
本研究入选入群全部为心衰合并近端左束支阻滞有CRT植入指征患者。近端左束支患者得到HBP长期完美的纠正，较普通BIV纠正QRS宽度显著性改善，临床效果极佳。HBP完美纠正LBBB至接近正常QRS(174.6±12.1至103.5±17.1 ms)，高纠正率加高植入成功率，联合严格平均37月的随访，达到了88.9%超反应率，临床效果极佳。据文献报道BIV反应率仅70%左右，超反应率仅为10-20%。而HBP完美纠正LBBB，如此完美的超反应率，无疑是BIV的革命性提高。当然最终结论尚需要多中心大样本随机研究验证，HBP也不失为常规CRT治疗另一种选择。
2) 更深更远的HBP植入更好提高LBBB纠正率
目前纠正近端阻滞的完左机制主要包括：最早的“纵向分离理论”、Dr.Tung的研究“阻滞部位高”以及临床中高电压夺获远端现象。在临床中更容易验证的情况如图3所示，低电压夺获希氏束，相对较高电压纠正LBBB。如图4所示 21.4%患者HBP夺获阈值和纠正阈值都偏低，这提示显示了起搏位点已经接近或超越阻滞点。更深更远跨越阻滞点HBP的植入更好提高LBBB的纠正率，避免并减少阻滞点远端的传导系统病变进展，使得我们选择使用相对较低输出来恢复希浦系统传导，进而使得QRS宽度得到最大程度纠正成为可能。跨过阻滞点进行HBP远端起搏进而纠正束支传导阻滞，因此更深更远的HBP才可能获得较好的起搏和纠正阈值；更深更远的理念才有现今革命性左束支区域起搏(LBBP)的产生和发展，实际上在我们的患者中有6例为LBBP纠正，基线阈值为0.63±0.19mV/0.5ms，而1年随访后参数非常稳定(0.71±0.17mV/0.5 ms)。
图3
图4
3) 更深更远跨越阻滞部位带来更低更稳定的纠正阈值，安全性得到保证
El-Sherif et al 研究已经暗示了his近端阻滞的LBBB，通过起搏HBP远端可能纠正束支阻滞。后来近期的文章也陆续报道了LBBB 被HBP纠正的研究。但是阈值一般偏高。本研究37个月的随访表明临床心脏功能显著改善和心超参数的显著改善。
本研究有两种LBBB的纠正形式：
(1)希氏束低电压夺获，高电压可纠正LBBB
(2)希氏束纠正阈值和夺获阈值是一样的
本研究中HBP LBBB高成功纠正率和植入率，得益于更深更远的植入技术，夺获和纠正阈值是目前所有研究中最低的，随访中无电极脱位等发生。这预示了该技术长期植入稳定性和安全性。如图5所示2012年至今，随着更深更远跨越阻滞部位HBP技术的改进，新植入HBP夺获和纠正阈值逐年下降，长期随访参数保持稳定。
图5 HBP夺获和纠正阈值逐年下降
5、从希氏束起搏到左束支区域起搏
左束支区域起搏第一例报道来源于黄伟剑教授2015年的病例发表在：心衰伴LBBB的患者，希氏束起搏纠正LBBB失败，未来低的起搏阈值，跨越阻滞部位将电极更深更远地穿越并植入间隔内以致左室间隔面内膜下，最后意外获得RBBB的起搏形态、束支电位和完美的起搏参数，通过AV间期调整使QRS形态正常化(图6)，随访3年多后阈值非常稳定，心衰极大改善，心脏完全缩小至正常，达到超反应。
图6 2017年发表在CJCA（加拿大心脏病杂志）全球首例左束支起搏纠正完左心衰患者的报道。
从此，黄伟剑教授有意识地开始这一新技术的尝试并在实践中不断完善其定义和操作技巧，这成为生理性起搏革命性的探索。
与希氏束解剖范围局限不同的是，左室间隔面内膜下分布此处有丰富的左侧传导束及浦肯野纤维网，起搏夺获的束支不相同，可为左束支主干或左前分支或左后分支或更远端的左侧浦肯野系统，目前统称为左束支区域起搏(peri-LBB pacing)。
经过三年的研究和上百例的数据统计，黄伟剑团队在2017年初开始谨慎地在国内、国际推广该项技术。分别在多次国际会议包括2017/2018年HRS、2017/2018APHRS以及国内会议中公布了来自中国原创的研究结果并推广该技术的操作细节和相关定义，见表3。
表3 在国内外刊物发表相关左束支起搏技术的相关内容
近一年多来，在黄伟剑教授团队推广下左束支起搏技术在国内外开展得如火如荼，成为生理性起搏的最大热点。
国内包括温州医科大学附一医、浙江大学附属邵逸夫医院、江苏省人民医院、上海复旦大学附属中山医院、南京鼓楼医院、厦门大学附属心血管病医院等六家医院参与的左束支起搏纠正完左伴心衰患者的多中心研究结果初步显示：入选95例完左患者术后完成随访超过6个月有35例，这些患者6个月中期心超指标中EF和左室舒张末径以及临床表现全部明显改善，达到超反应，并且保持了良好的参数和安全性。相信最终临床研究结果将是震撼性的，左束支区域起搏是非常值得期待的改变未来的技术革命。
6、未来展望
双电极方法的运用方便了希氏束远端的HBP治疗。
当然我们也在操作过程中发现较高的AVB发生率，操作中损伤了右束支导致，完全AVB也提示阻滞部位位于近端，术中操作需要先做好右室起搏保护。尽管这是个单中心，单臂，非随机对照研究，但作为首个HBP纠正心衰合并近端LBBB随访结果，尽管小样本但是临床心超结果和临床心脏功能的改善非常有意义。
更深更远跨越阻滞点的HBP以较低的阈值纠正QRS宽度，大幅度改善心脏功能。
我们入选的都是近端左束支患者，因此HBP高反应是否与特定人群相关需要进一步观察，手术过程及手术的成功率也跟植入者技术相关。不典型束支阻滞是否可以通过与左室电极起搏融合达到再同步化尚需进一步研究。
碰到心衰合并近端LBBB患者，HBP可作为极好的选择。
HBP与CRT一样可同时作为LBBB患者的选择。最新出台的2018中国心衰指南指出，希氏束起搏(his bundle pacing, HBP)如果能成功纠正希氏浦肯野系统传导病变(尤其是LBBB),理论上比双心室起搏更符合生理性。尤其适合左心室导线植入失败患者，CRT 术后无反应，药物控制心室率不理想的房颤伴心衰，慢性房颤伴心衰需要高比例心室起搏比例(>40%)患者，因医疗经费限制不能承受三腔起搏器植入的患者可使用双腔起搏进行HBP实现CRT以降低医疗经费。然而大样本HBP与CRT头对头研究需要在临床中进一步开展，治疗过程也需要进一步规范。
相信希浦系起搏技术包括希氏束和左束支区域起搏给CRT无反应者带来“希”望，更深更远跨越阻滞点的HBP植入技术更好提高近端LBBB的纠正率和反应率，更低更稳定的参数提供了远期植入的安全性。期待更多本土的临床证据，造福CRT无反应的心衰患者。
