ACC.20 | TWILIGHT:替格瑞洛单药治疗在复杂病变及DM患者PCI后应用的疗效分析
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随着新一代支架的广泛应用和手术技术的进步,PCI术后的缺血事件的风险大大降低。但与此同时出血风险引起了越来越多的关注,如何优化、简化支架植入术后的最佳抗血小板治疗方案、在充分预防缺血事件的同时降低出血风险是临床中关注的重点。对于复杂病变及糖尿病患者等高危人群,如何选择抗血小板药物的种类以及治疗时间等,都是关乎患者临床预后的重要问题。

在第69届美国心脏病学会科学年会/2020年世界心脏病学大会(ACC.20/WCC)的虚拟会议上,令人瞩目的TWILIGHT-COMPLEX及TWILIGHT-DM研究试验的最新研究结果正式公布。

一分钟读懂TWILIGHT-COMPLEX

及TWILIGHT-DM研究要点:


TWILIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验,旨在评估PCI术后短期DAPT后替格瑞洛单抗的安全性和临床获益。



COMPLEX及DM TWILIGHT研究评价复杂病变和DM患者在PCI术后DAPI治疗(替格瑞洛联合阿司匹林)3个月的基础上,采用替格瑞洛单药治疗的效果。



与持续DAPT治疗对比,复杂病变患者中替格瑞洛单药治疗显著降低2、3、5型BARC出血风险(4.2% vs. 7.7%; HR:0.54; 95% CI: 0.38-0.76);DM患者中替格瑞洛单药治疗显著降低2、3、5型BARC出血风险(4.5% vs. 6.7%; HR:0.65; 95% CI: 0.47-0.91)。



与持续DAPT治疗对比,复杂病变患者中替格瑞洛单药治疗对死亡、心肌梗死、脑卒中和支架内血栓发生率无显著影响(3.8% vs. 4.9%; HR: 0.77; 95% CI: 0.52-1.15);DM患者中替格瑞洛单药治疗对缺血性事件发生率无显著影响(4.6% vs. 5.9%; HR: 0.77; 95% CI: 0.55-1.09)。



替格瑞洛单药治疗降低出血事件发生率而未增加缺血性事件风险,效果与是否为复杂病变和DM无关。






研究背景

双联抗血小板治疗(DAPT)是PCI术后降低冠状动脉缺血事件的风险的常规方法,一般采用阿司匹林和P2Y12受体抑制剂联合治疗。但是,P2Y12受体抑制剂长期使用或使用强效P2Y12受体抑制剂会增加出血事件风险。延长DAPT可以降低缺血事件风险,但显著增加了出血率、发病率、死亡率和医疗费用。

复杂病变和DM患者是PCI术后缺血性事件的高危群体,病变越复杂,疾病越严重,风险越高。复杂病变患者及DM患者PCI术后抗血小板治疗方案的选择非常重要,必须兼顾出血和缺血两方面的风险。

在短期DAPT疗程(1~3个月后,停用阿司匹林并维持P2Y12抑制剂单药治疗的策略已表现出潜在减少出血风险的益处,尤其是强效P2Y12受体抑制剂替格瑞洛单药治疗能够显著降低出血事件发生率,且不会增加缺血性事件的风险,但在复杂病变及DM患者中的效果尚不清楚。
因此,本研究对TWILIGHT研究进行析因分析,评价短期DAPT后采用替格瑞洛单药治疗在复杂病变及DM患者PCI术后的安全性和有效性。

研究方法

TWILIGHT是一项随机、安慰剂对照试验,涵盖11个国家的187个中心的患者,由西奈山伊坎医学院设计并赞助完成。
TWILIGHT-COMPLEX研究纳入标准包括:
(1)PCI术后,至少植入一个DES支架,且经系统的替格瑞洛联合阿司匹林治疗;
(2)至少一个缺血和出血性事件高风险的临床表现和血管造影特征;
(3)冠状动脉病变符合复杂病变定义。复杂病变定义为:多支病变(≥3支)、长病变(植入支架长度> 60mm)、分叉病变(≥2个)、斑块切除术后、左主干病变、冠状动脉旁路移植或靶血管慢性完全闭塞。排除标准包括:ST段抬高性心肌梗死、心源性休克、长期口服抗凝药物治疗、阿司匹林或替格瑞洛药物禁忌等。
TWILIGHT-DM研究纳入标准包括:
(1)PCI术后,至少植入一个DES支架,且经系统的替格瑞洛联合阿司匹林治疗;
(2)至少一个缺血和出血性事件高风险的临床表现和血管造影特征;
(3)年龄≥65岁、女性、肌钙蛋白阳性、ACS、既往心肌梗死、冠状动脉血管重建术或外周动脉疾病;
(4)需要药物治疗的DM和慢性肾脏疾病(GRFe<60 ml/min/1.73m2或CLcr<60 cc/min)。排除标准包括:ST段抬高性心肌梗死、心源性休克、长期口服抗凝药物治疗、阿司匹林或替格瑞洛药物禁忌等。
所有患者术后均采用替格瑞洛(90mg/次,2次/日)联合阿司匹林肠溶片(81~100mg/次,1次/日)双联抗血小板治疗,3个月后进行随访,所有入选患者均未失访、未发生严重出血/缺血事件。
受试者随机分为替格瑞洛联合阿司匹林治疗组(阿司匹林组)和替格瑞洛单药治疗(安慰剂组)。治疗1个月后电话随访,6个月及12个月后上门随访。采用人工药丸计数评价患者依从性。12个月后,在医师的指导下改为标准的抗血小板治疗方案,3个月后进行最后的电话随访。

研究主要终点为分组治疗后1年的2、3、5型BARC出血。次要终点为全因死亡,非致死性心肌梗死,或非致死性中风等。次要出血终点包括3、5型BARC出血,心肌梗死溶栓时出血;GUSTO中重度或危及生命的出血以及ISTH定义的大出血。其他次要终点包括心血管疾病死亡、心肌梗死、缺血性脑卒中以及支架血栓形成。

TWILIGHT-COMPLEX研究结果

出血事件终点

复杂病变PCI术后患者中,安慰剂组主要终点发生率显著低于阿司匹林组(4.2% vs. 7.7%; 绝对危险差值(ARD):-3.5%; HR: 0.54; 95% CI: 0.38-0.76)。
次要出血终点发生率显著低于阿司匹林组(1.1% vs. 2.6%; ARD:-1.5%; HR: 0.41; 95% CI: 0.21-0.80)。
研究表明,替格瑞洛单药治疗在不同出血分型(TIMI, GUSTO以及ISTH)中降低出血风险的获益是一致的。同时,复杂病变和非复杂病变对出血事件终点无显著影响。
缺血事件终点
复杂病变PCI术后患者中,安慰剂组次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异(3.8% vs. 4.9%; ARD:-1.1%; HR: 0.77; 95% CI: 0.52-1.15),其他次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异(3.6% vs. 4.8%;ARD:-1.2%; HR: 0.75; 95% CI: 0.50-1.12)。复杂病变PCI和非复杂病变PCI对出血事件终点无显著影响。

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研究结论

TWILIGHT-COMPLEX子研究证实,与替格瑞洛联合阿司匹林相比,替格瑞洛单药治疗具有以下特点:
(1)替格瑞洛单药治疗可显著降低主要出血事件,与是否为复杂病变和出血事件分型无关;

(2)在复杂病变PCI患者中,替格瑞洛单药治疗不会增加缺血性事件的风险,同时在复杂病变定义的高危特征的个体中,替格瑞洛单药治疗不会增加缺血性事件(包括支架血栓形成)风险。

TWILIGHT-DM研究结果

出血事件终点

复杂病变PCI术后患者中,安慰剂组主要终点发生率显著低于阿司匹林组(4.5% vs. 6.7%;HR, 0.65; 95% CI, 0.47-0.91; P=0.01);1年次要出血终点发生率显著低于阿司匹林组(1.1% vs. 3.1%; HR 0.34; 95% CI 0.19 to 0.63; P=0.001)。
研究表明,替格瑞洛单药治疗在不同出血分型(TIMI, GUSTO以及ISTH)中降低出血风险的获益是一致的。除了GUSTO分型中、重度出血外(P=0.03),所有受试者中,DM状态与出血事件终点间无显著相关性。
缺血事件终点
复杂病变PCI术后患者中,安慰剂组次要终点发生率与阿司匹林组对比无显著差异(4.6% vs. 5.9%;HR 0.77; 95% CI, 0.55 to 1.09; P=0.14),其他次要终点包括全因死亡(1.3% vs. 2.0%)、MI(3.1% vs. 4.1%)、缺血性脑卒中(0.6% vs 0.4%)、支架内血栓(0.5% vs. 0.7%)等均无显著差异。复杂病变和非复杂病变对缺血事件终点的影响无显著差异。所有受试者中,DM状态与缺血事件终点间无显著相关性。

此外,在临床净不良事件(包括3、5型出血,死亡,MI以及卒中)结果支持替格瑞洛单药治疗策略(5.4% vs 8.7%; HR 0.61; 95% CI, 0.45 to 0.82;P=0.001; interaction P= 0.004)。

研究结论
TWILIGHT-DM研究证实,与替格瑞洛联合阿司匹林相比,替格瑞洛单药治疗具有以下特点:
(1)替格瑞洛单药治疗后1年的随访中,2、3、5型BARC出血的发生率以及更严重的3、5型BARC出血的发生率分别降低了35%和66%;
(2)替格瑞洛单药治疗使一年全因死亡、心肌梗死或卒中的发生率降低23%,但差别无统计学意义;
(3)在不同严重程度的DM患者中,缺血事件和出血事件治疗效果是一致的,与治疗方法(胰岛素 vs. 非胰岛素)和临床表现无关(ACS vs. CAD)。
总结
对于具有高危临床特征和造影特征的复杂PCI患者而言,DAPT(替格瑞洛联合阿司匹林)治疗3个月后采用替格瑞洛单药治疗方案,与持续DAPT相比,明显降低了临床相关出血而不增加缺血性事件的风险。
与DAPT相比,在不增加缺血性事件的情况下,替格瑞洛单药治疗降低临床相关出血风险,其效果在DM和非DM以及复杂病变和非复杂病变患者中是一致的,为复杂病变、DM等高危患者抗血小板药物治疗策略的选择提供了循证医学证据。

本文作者:高金卯

审  校:刘   巍

(首都医科大学附属北京安贞医院)

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