ESC2021 | AVANTI trial:Pecavaptan双重V1a/V2精氨酸加压素受体拮抗剂在心力衰竭患者中的研究

作者:郑梅  北京积水潭医院

点评:李延广 祖凌云 北京大学第三医院

研究背景

体液潴留加重充血性心衰的症状和体征,是急性心力衰竭和心衰失代偿住院的主要原因。心衰恶化住院的患者,60-90天内死亡率和再住院率明显增加,可高达15-30%。尽管加用静脉利尿剂予优化的标准治疗,仍有不少患者在出院时不能达到满意的液体控制。

40年前,在心衰患者体内第一次检测到精氨酸加压素水平。精氨酸加压素在体内有三种受体,其中V1a 和V2受体参与了心衰发病的病理生理机制。V1a受体存在于血管平滑肌和心肌细胞,介导血管收缩,增加后负荷,增强心肌收缩力,心肌氧耗增加。V2受体主要分布在肾脏集合管,通过激活水通道蛋白II,促进水重吸收,加重体液潴留,导致心衰恶化。抗利尿激素精氨酸加压素(AVP)受体拮抗剂近10年得到研究。

EVEREST 试验比较V2受体拮抗剂托伐普坦在急性心衰患者中作为补充治疗,可以明显降低充血症状和体征,不影响肾功能,并快速纠正低钠血症,由于不能拮抗V1a导致的血压升高作用,因此对长期死亡率和发病率无益处。

在实验动物研究中显示,Pecavaptan这一V1a/V2精氨酸加压素受体拮抗剂,可以降低收缩压,增加尿量,钝化RAAS系统。第一阶段临床数据显示,Pecavaptan可以促进水排泄,且不增加副作用。因此我们设计了随机,双盲,安慰剂对照II阶段临床试验,目的是观察失代偿心衰住院患者,在接受标准治疗仍有充血状况时,加用Pecavaptan治疗后临床有效性和安全性。

研究目标:

不考虑射血分数的情况下,入选失代偿心衰住院患者,使用静脉利尿剂3-7天基础上,仍存在心衰症状和体征的,随机分组。主要观察2部分。

Part A,观察在标准治疗基础上加用培卡普坦30mg 的有效性和安全性?

结束partA ,适合的患者被随机分为固定剂量利尿剂单药组(呋塞米80mg,)和培卡普坦单药组。

Part B,主要观察是否培卡普坦单药治疗可以作为利尿剂的一种替代治疗?

研究方法:

 入选标准:

  • 急性心力衰竭和心衰失代偿住院患者,静脉利尿剂治疗3-7天仍有至少下列一项不能完全缓解的失代偿标准。

  • 持续的BNP或NT-proBNP 升高(下降≤30%),或BNP≥500pg/ml 或 NT-proBNP≥1800pg/ml

  • 利尿剂治疗4天,体重下降不满意(40mg 呋塞米,体重下降<0.4公斤)

  • 临床综合充血评分≥3分

  • 高容量低钠血症

  • 肾功能恶化(血肌酐比入院时升高≥0.3mg/dl )及静脉充血体征

排除标准:

eGFR < 30ml/min/1.73m2

研究结果:

1. Part A 共入选了482例患者,其中Pecavaptan组242例,安慰剂组240例,两组患者在性别,年龄,体重指数比较无统计学差异。入选患者中,射血分数减低的患者Pecavaptan组147例,安慰剂组146例。两组无差异。在生物标记物BNP或NT-proBNP 水平,肌酐清除率两组无差异。

2. PartA 主要终点为观察用药30天后的体重变化和血肌酐水平。可以看出Pecavaptan组体重变化-0.97(-1.01 to -0.92  95%CI),安慰剂组体重变化-0.71(-0.75 to -0.66 95%CI),两组比较P<0.0001。Pecavaptan组较安慰剂组轻度减轻体重。血肌酐水平两组无统计学差异。次要终点动脉增强指数两组无差异。

3. Part B : 结束partA 后,适合的患者被随机分为固定剂量利尿剂单药组(呋塞米80mg,)和Pecavaptan单药治疗组比较。Part B组主要观察30-60天期间,两治疗组体重及BUN/肌酐比。共入选204例患者,其中Pecavaptan单药治疗组103例,呋塞米80mg单药治疗组101例,两组患者在性别,年龄,体重,及射血分数,NY-proBNP和肾小球滤过率水平分布平衡,无统计学差异。

4. PartB 主要终点为观察用药30-60天的体重变和BUN/肌酐比。可以看出Pecavaptan组体重变化1.18(0.89 to 1.46  95%CI),呋塞米80mg组体重变化0.49(0.20 to 0.77 95%CI),两组比较无统计学差异。Pecavaptan组较呋塞米80mg组体重无明显下降。Pecavaptan组血BUN/肌酐比-0.41(-0.17 to -0.11 95%CI)。呋塞米80mg组0.08(0.05 to 0.11 95%CI),有统计学差异。Pecavaptan组较呋塞米80mg组可改善BUN/肌酐比。次要终点:Pecavaptan组较呋塞米80mg组改善动脉增强指数。

5. 无论Part A和Part B研究中,药物相关的副作用,及中断研究的患者比例等安全性方面均无差异。并且在试验阶段无论Pecavaptan组还是利尿剂组均无低血压病例发生。

研究结论:

1.Pecavaptan 双重V1a和V2精氨酸加压素受体拮抗剂,一种新型的心衰的的辅助用药,可在心衰的长期治疗中进行研究。

2.从Part B 研究中,我们可以制定未来的研究目标,验证是否双重的精氨酸加压素受体拮抗剂可以替代利尿剂,维持体液稳态,保护和提高肾功能,提高临床预后。

专家点评:

容量管理是急性失代偿心衰患者治疗的重点。心衰病情进展中,精氨酸加压素(AVP)受体激活起到重要作用,其通过收缩血管、促进心脏肥厚、降低肾脏血流等机制导致心衰恶化。AVP的活性受体包括V1a和V2受体两种。目前已在临床应用的AVP受体抑制剂托伐普坦选择性抑制了V2受体,起到了保钠、利尿的作用。但在EVEREST研究与METEOR研究中,托伐普坦并未降低心衰患者的远期死亡率,其原因可能在于不能有效抑制V1a受体。最新问世的培卡普坦可同时、等效阻断V1a、V2受体,兼具利尿、保钠、降低收缩压、钝化RAAS系统等作用,有望在降低心衰患者容量负荷的同时改善预后。

作为一项多中心、双盲、随机对照试验-AVANTI研究首次探索了非选择性AVP受体抑制剂-培卡普坦在失代偿心衰中的表现。该研究入选利尿剂效果不佳的急性心衰与失代偿心衰患者482例。该研究分两部分进行。第一部分采用“培卡普坦联合标准治疗组”对比“标准治疗组”,研究结局为第一个月内体重减轻程度与血清肌酐水平。第一部分完成后符合后续入组条件者进入第二部分研究,并随机分为4组:呋塞米80mg组、培卡普坦30mg组、培卡普坦+标准治疗组、安慰剂+标准治疗组,研究结局为体重改变(非劣效性)与血清尿素氮/肌酐比值。第二部分结局的选择非常巧妙,由于RAAS激活会促进尿素氮水平的升高,可以提高血清尿素氮/肌酐比值,而培卡普坦通过抑制V1a受体,钝化RAAS,因而避免了肾脏对尿素氮的重吸收,并不影响肾功能(该研究结果亦证明此现象)。

该研究设计的另一精巧在于可以在一项试验中完成两个主要研究目标,即评价培卡普坦联合用药与单独用药的双重表现。最终AVANTI研究得到了预期研究目标,证明无论多药联合或单药替代方案,培卡普坦均能降低心衰患者体重,且不导致肌酐水平升高。值得一提的是,该研究对象中超过90%血钠水平正常,提示培卡普坦适应症并不仅限于低钠血症患者。

但该研究也存在一定不足之处。第二部分研究中各组样本量明显变小,在比较定量数据结局时可能样本量能够体现统计学差异;但如涉及定性数据,如60天心衰再住院率等MACCE事件时则不足以表现出差异,因此该研究未对此类终点进行报告。另外,该研究随访最长约90天,可能无法出现明显的硬终点事件,导致并不能评估培卡普坦在改善心衰长期预后中的作用。另外,次要结局方面,作为反映V1a受体抑制效应的“主动脉增强指数”并未得到改善,可能侧面反映培卡普坦对V1a受体的抑制作用仍有提高空间。

作为首个非选择性AVP受体抑制剂,培卡普坦有望成为第二个进入临床的此类药物,且由于其同时抑制V1a受体,避免心肾损伤,有望在改善心衰患者容量负荷的同时改善远期预后。培卡普坦的临床广泛应用仍然需要大样本、长期随访研究证据的支持。

专家简介

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郑梅

北京积水潭医院

心内科副主任医师  2009年毕业于北京大学医学部 博士研究生。

2009年工作至今,先后在北京大学人民医院进修学习超声心动图和心脏起搏器治疗。2016-2017在美国芝加哥大学进行心衰基础研究。

专业擅长:心力衰竭的基础研究  慢性心力衰竭药物治疗,心力衰竭起搏治疗 心内科危重症治疗,心力衰竭起搏与药物治疗。

现任 北京心血管青年委员会委员 北京医师协会高血压专业委员会委员 北京慢病研究会心血管病分会委员。

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祖凌云

北京积水潭医院

主任医师、教授、博士生导师,北京大学第三医院心内科副主任,国家卫生健康委心血管分子生物学与调节肽重点实验室副主任。

博士,美国约翰霍普金斯大学博士后,心内科主任医师、教授、博士生导师,美国心脏学院专家会员(FACC)。担任国际心脏研究会中国分会转化医学委员会委员,中华医学会心血管病学分会第九届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组秘书,中华医学会心血管病学分会第十届委员会精准医学学组委员,中华医学会心血管病学分会第十一届委员会青年委员会委员,中国医促会心血管分会青年委员,中国医师协会心血管内科医师分会第三届\第四届委员会青年医师工作委员会委员,中国医师协会心血管内科医师分会第四届委员会青年医师工作委员会委员,北京医学会心血管分会青年委员,北京药理学会心脑血管药理专业委员会第一届青年委员,美国心脏协会心肺复苏培训导师等。

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