新型口服抗凝药（NOAC）在非瓣膜性房颤（NVAF）患者中与维生素K拮抗类抗凝药（VKA）相比，具有相似疗效及更好的安全性。艾多沙班是一种口服、可逆、直接的Xa因子抑制剂，既往的ENGAGE AF-TIMI 48研究表明艾多沙班在中至高血栓栓塞风险的房颤患者中，预防卒中和其他血栓栓塞事件非劣于VKA，同时出血发生率和心血管死亡率更低，但这项研究中不包括TAVR患者。因此，ENVISAGE-TAVI AF研究旨在进一步探索合并房颤有抗凝指征的TAVR患者中，艾多沙班较VKA有效性和安全性的差异。

主要疗效终点是净不良临床事件的发生率，定义为全因死亡、心肌梗死、缺血性卒中、全身血栓栓塞事件、瓣膜血栓形成或大出血（国际血栓形成和止血学会[ISTH]定义）的复合终点。主要安全性终点是根据ISTH定义的大出血发生率。大出血被指定义为与血红蛋白水平降低、输血、关键部位症状性出血相关的临床显性出血或死亡。次要终点为GUSTO、TIMI和BARC定义的出血事件以及主要复合主终点的组成部分。

图1  ENVISAGE-TAVI AF研究设计

在意向治疗分析中（图2），艾多沙班组170名患者（17.3%）和VKA组157名患者（16.5%）发生净不良临床事件（HR=1.05，95% CI 0.85-1.31；非劣效性界值1.38, 非劣效性P=0.01）。艾多沙班组98名患者（9.7%）和VKA组68名患者（7.0/%）发生大出血（HR=1.40，95%CI 1.03-1.91；非劣效性界值1.38，非劣效性P=0.93）。

艾多沙班组和VKA组的颅内出血率分别为每年1.5%和2.1%，两组的致死性出血率均为每年1.0%。尽管两组质子泵抑制剂的使用率相似，然而与VKA组相比，艾多沙班组出现严重消化道出血的患者更多（2.7% vs 5.4%；HR=2.03，95% CI 1.28-3.22）。艾多沙班组和VKA组患者全因死亡率、缺血性卒中发生率、心肌梗死发生率、全身血栓栓塞事件发生率未见明显差异。两组患者均无瓣膜血栓发生。

图2 有效性和安全性结局（意向治疗人群）

在本研究中，与VKA相比，艾多沙班引起大出血的风险更高。本研究结果较既往NOAC在NVAF患者具有更好的安全性这一结论不同。一方面，本研究患者平均年龄高达82.1岁，明显高于其他临床研究，这部分人群出血风险本身较高。另一方面，主动脉瓣狭窄患者胃肠道血管发育异常的发生率更高，这类患者本身会有胃肠道出血倾向。不仅如此，本研究中平均63.5%或者中位68.2%的VKA患者INR达到目标值2~3；并且有30.2%的艾多沙班组患者停止用药，有40.5%的VKA患者没有连续用药。这些因素均可能影响了两组消化道大出血的发生率的比较。

事后分析表明，接受抗血小板治疗的患者使用艾多沙班的出血发生率可能高于使用VKA的患者，而未接受抗血小板治疗的患者，两组出血发生率相似，但这些结论只是探索性的。正如POPular-TAVI研究，TAVR术后接受口服抗凝治疗的患者中，单用口服抗凝药物治疗严重出血的发生率低于口服抗凝药联合氯吡格雷治疗的患者。因此，除非有抗血小板药物的适应症，例如在冠状动脉介入治疗后，在TAVR术后不应常规将抗凝药物与抗血小板药物联合使用。同时，研究指出满足剂量调整标准、每天服用一次30 mg艾多沙班的患者与服用VKA患者的净不良临床事件和大出血发生率相似。这提示及时识别符合减量标准的患者将有助于大出血发生率的预防。

本研究存在以下局限性：（1）研究采用开放标签设计，可能导致研究偏倚。（2）COVID-19大流行影响了门诊常规随访，可能导致低估实验室数据和轻度至中度临床事件。（3）死亡和停药的结局可能是与此研究结局相关的竞争风险，但研究中没有进行竞争风险分析。（4）本研究结果仅适用于合并房颤、中等手术风险和症状性重度主动脉瓣狭窄老年患者，而不适用于手术风险较低的年轻患者、无症状性主动脉瓣狭窄以及同时接受经皮冠状动脉介入治疗的患者。