ESC2021 | QGC606——一种能穿透血脑屏障的氨基肽酶A抑制剂前体药物与Firibastat和雷米普利相比较在心梗后心衰中的作用

王会娟

北京积水潭医院 

Catherine LLORENS-CORTES

脑肾素血管紧张素系统(RAS)在心肌梗死后心力衰竭的发生发展中发挥一定作用。如图1所示:心肌梗死导致循环中血管紧张素II水平增加,作用于大脑的穹窿下器(SFO)和血管终板器(OVLT),使脑RAS系统活性升高,进而作用于延髓腹外侧前区(RVLM),导致交感神经张力增高,使循环系统及心脏的RAAS激活及血管加压素、细胞因子等释放,最终导致心力衰竭的发生,包括左室重构和心梗后心功能不全的发生。大约40%诊断为严重心力衰竭的患者会于5年内死亡。心肌梗死后脑的RAS系统激活会导致交感神经系统张力增高,导致心力衰竭的进展。因此,我们假设如果能够使脑的RAS系统活性正常,可能会改善心功能。

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图1. 心肌梗死后脑肾素血管紧张素及交感神经系统的调节

1.1 脑肾素血管紧张素系统的组成和作用

脑血管紧张素原在肾素作用下生成血管紧张素I,后者在血管紧张素I转换酶(ACE)的作用下生成血管紧张素II,而血管紧张素II在血管紧张素转换酶2(ACE2)的作用下生成血管紧张素1-7。血管紧张素II代谢的另一条通路是在氨基肽酶A(APA)的作用下生成血管紧张素III,血管紧张素III在氨基肽酶N的作用下生成血管紧张素IV。血管紧张素III是脑RAS中发挥主要作用的效应因子,通过血管紧张素2受体(AT2R)发挥作用,也可作用于血管紧张素1受体(AT1R),引起高血压大鼠血压的升高,而对血压正常的大鼠血压则无明显作用。此外,血管紧张素III还可通过AT1R诱发心梗大鼠发生心功能不全。

1.2 QGC606与firibastat的药物效应动力学比较

Fournie Zaluski等研制了EC33(一种选择性APA受体抑制剂)及前体药物RB150(即Firibastat),对APA抑制的Ki值为300nM,对APN抑制的Ki值为25000nM,抑制作用显著弱于对APA的抑制作用。EC33作用于APA的位点仅仅为S1亚单位,而NI929(为QGC606的活性代谢产物)可以作用于APA的S1和S2两个活性亚单位,对APA抑制的Ki值为50nM,比EC33对APA的抑制作用强6倍,而对APN抑制的Ki值为120000nM,抑制作用弱于EC33。QGC606为NI929的前体药物,选择性抑制APA,作用强于Firibastat。QGC606通过作用于脑APA抑制了AngIII的合成发挥抑制脑RAS的作用。与对照组(盐水)相比,Firibastat显著降低了脑APA的活性和下丘脑AngIII的生成(图2)。

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图2. Firibastat与QGC606药物效应动力学比较

1.3 QGC606与Firibastat及雷米普利治疗4周对心梗后小鼠的影响

研究设计:小鼠心肌梗死模型通过离断前降支而诱发心肌梗死(D0),第二天(D2)开始给予干预,分为5组:1、假手术组 19例;2、心肌梗死+空白药物对照组 15例;3、心肌梗死+QGC606组(25mg/kg/day) 20例;4、心肌梗死+firibastat组(150mg/kg/day)20例;5、心肌梗死+雷米普利组(1.25mg/kg/day)14例。干预治疗28天。第30天(D30)行超声心动图检查。第31天(D31)应用Millar心脏导管行血流动力学指标监测。然后处死动物,获取脑、心脏组织切片及血标本,进行脑APA、心肌APA和ACE活性测定和血去甲肾上腺素及心衰生物标记物水平测定。

1.3.1 QGC606和firibastat治疗对脑APA活性和血浆去甲肾上腺素水平的影响(图3)

心梗后脑APA活性明显升高,而QGC606和 firibastat治疗4周后均使脑APA活性水平下降至正常(假手术组)水平,而QGC606治疗组的下降作用更为显著(图3A);而QGC606和firibastat治疗对心肌APA活性水平均无显著影响(图3B);血浆去甲肾上腺素水平在心梗后显著升高,而QGC606和firibastat治疗可使血浆去甲肾上腺素水平下降至正常水平,而这一作用同样在QGC606治疗组更为显著(图3C)。此外,肾脏交感神经活性在心梗后也存在显著升高,而firibastat治疗可使肾脏交感神经活性趋于正常化(图3D)。

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图3. QGC606、firibastat和雷米普利对APA活性和血浆去甲肾上腺素水平的影响

1.3.2 QGC606、firibastat和雷米普利对心梗后小鼠左室射血分数、收缩末期直径和容量以及心衰生物标记物的影响(图4)

心梗后左室射血分数较正常对照组显著降低,QGC606、firibastat和雷米普利治疗4周均可使左室射血分数显著改善,尤其是在QGC606和firibastat两个治疗组改善更为明显(图4A);心衰的生物标记物肌球蛋白重链7(Myh7)的mRNA表达水平在心梗后显著增加,3组药物治疗均可使Myh7的表达水平下降,同样在QGC606和firibastat组更为显著(图4B);心房利钠肽(ANF)水平在心梗后亦显著升高,而3个治疗组均可使ANF显著下降,在QGC606和雷米普利组下降更为显著(图4C); 而左室收缩末直径仅在QGC606和firibastat治疗组中观察到下降,雷米普利对心梗后左室收缩末直径则无显著影响(图4D);同样,QGC606和firibastat治疗可使心梗后左室收缩末容量有所下降,而雷米普利对左室收缩末容量亦无明显影响(图4E)。因此可以得出结论,口服QGC606可以显著改善左室射血分数,与firibastat和雷米普利效果相当,而降低左室收缩末直径和容量的作用要优于雷米普利。同时,QGC606治疗4周可使心衰标记物也有显著下降。

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图4. QGC606、firibastat和雷米普利对心功能及心衰标记物的影响

1.3.3 QGC606对血流动力学指标的影响:

心梗后大鼠的收缩压和舒张压均有所下降,而QGC606和firibastat治疗4周可使SABP和DABP均有一定程度地恢复,但未达到统计学意义,而雷米普利治疗可使血压(包括SABP和DABP)较心梗后进一步降低(图5A、5B);心梗后可使左室收缩期压力上升最大速率(dP/dt max)显著下降,而QGC606和firibastat治疗可使dP/dt max恢复至正常水平,而雷米普利对dP/dt max则无明显影响;此外,心肌梗死可导致左心室舒张期压力下降最大速率(dP/dt min)幅值变小,QGC606和firibastat治疗可使dP/dt min恢复至梗死前水平,雷米普利对dP/dt min则无显著影响(图5C、5D);心梗后左室收缩峰压(LVPSP)会有所下降,而左室舒张末压(LVEDP)会上升,而GC606和firibastat治疗可使LVPSP上升至正常水平,而雷米普利治疗对LVPSP无显著影响;三种药物均可使LVEDP显著下降,恢复至梗死前水平(图5E、5F)。

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图5. QGC606、firibastat和雷米普利血流动力学指标的影响

1.3.4 对心肌纤维化的影响:

本研究在各个治疗组(包括QGC606、firibastat及雷米普利组)均观察到心肌纤维化的改善,天狼星红染色显示的心肌纤维化区域和心梗区域在各个治疗组均有显著缩小(图6A、6B、6C), 结缔组织生长因子(cngf)mRNA表达水平在各个治疗组亦有显著降低(图6D)。

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图6. QGC606、firibastat和雷米普利对心肌纤维化的影响

总结

予以QGC606口服治疗(25mg/kg/day,治疗28天)可使小鼠心肌梗死后由于AngII升高导致的脑RAS的激活与交感神经系统的激活趋于正常,而这一作用是通过QGC606转化为活性成分NI929对脑氨基肽酶A的抑制作用而实现的。通过对脑RAS系统和交感神经系统激活的抑制,QGC606可使小鼠心肌梗死后的心功能得到改善,包括使左室射血分数升高、心衰标志物mRNA表达水平下降、心肌肥厚的改善、心肌收缩性能(dP/dtmax与dP/dtmin)改善及心肌纤维化的减轻。因此QGC606与firibastat有望成为一种新型中枢作用药物预防心肌梗死后心功能不全的发生,而且无低血压的副反应存在,而这一特点会使QGC606在临床上表现为更加突出的安全性和有效性。

北京积水潭医院王会娟 翻译解读

专家简介

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临床医学博士,毕业于中国协和医科大学 北京协和医学院,任职于北京积水潭医院心内科。长期从事心血管内科有关高血压、冠心病、心力衰竭、心律失常及心血管重症的临床诊疗工作。在血脂基础研究领域有较深探索,在国内核心期刊和国际期刊发表文章10余篇。

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