北三心文 (38期)|无症状的重度主动脉瓣狭窄患者,行主动脉瓣置换术Vs保守治疗?
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解读:汪宇鹏 于海旭 陈少敏

单位:北京大学第三医院心内科


作者简介

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汪宇鹏

北京大学第三医院

医学博士,北京大学第三医院心血管内科副主任医师,中华医学会心血管病学分会临床研究学组委员,中国医师协会心血管内科医师分会国际交流学组委员,北京慢性病防治与健康教育研究会心血管病学分会委员。
专业特长:冠心病及介入治疗,心脏瓣膜病、高血压病、高脂血症、心力衰竭等心血管常见疾病的诊治。
教育经历:本科就读于北京大学医学部临床医学专业,后于北京大学第三医院心血管内科攻读内科学(心血管病)博士学位,毕业后留北京大学第三医院心血管内科工作至今。参与编写《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南(2019修订版)》、《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》、《中国骨髓腔内输液通路临床应用的专家共识》,参与编译多部专著,参与国家(十三五)重大慢性非传染性疾病防控研究专项子课题、首都特色基金等,担任中国介入心脏病学杂志、EHJ介入治疗期刊青年编委,CCI杂志中文版编委。已在国内外期刊发表论文二十余篇。

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于海旭

北京大学第三医院

北京大学第三医院,心血管内科,临床型博士后在站;于海旭医生在首都医科大学附属北京安贞医院获得医学博士学位,北京大学第三医院完成内科规范化培训。目前从事临床心血管疾病的诊疗工作,科学研究涉及心血管疾病风险评估、心律失常和急性肺栓塞。于海旭医生曾获得美国心律协会Heart Rhythm Journal Honorary Award,美国心脏协会AHA Fellow in training;研究成果分别在美国心脏协会、欧洲心脏病协会、国际肿瘤心脏病学年会、中华心血管病年会、长城心血管病年会进行大会发言或研究汇报。获得授权专利1项,负责并参与临床试验CABANA和SMARTTOUCH登记注册研究。

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陈少敏

北京大学第三医院

北京大学第三医院心内科副主任医师。医学博士,毕业于北京大学医学部,美国加州大学戴维斯分校医学中心访问学者。专业特长:心血管疾病特别是结构性心脏病的影像学评价、心力衰竭的诊治等。第一作者发表文章20余篇,其中SCI论著5篇;参与编写著作4部,包括Braunwald’s Heart Disease 姊妹篇《心力衰竭》 、2021年《超声心动图在心脏监护病房的应用》(副主译) 等;致力于超声心动图相关基础和临床研究,承担国家自然科学基金青年项目1项,北京市自然科学基金青年项目1项。中国医师协会心血管疾病临床研究学组委员,北京慢性病防治与健康教育研究会高血压分会委员。

导读 

主动脉瓣狭窄(AS)是目前最常见的心脏瓣膜病。文献报道,在80岁以上的人群中,AS的患病率在7%以上。随着人口老龄化,患病率可能会进一步增加。重度AS的患者一旦出现症状,12个月的生存率仅有65%。因此目前心脏瓣膜病的指南建议,重度AS一旦出现症状,或出现左心室收缩功能障碍,应尽早行外科主动脉瓣置换术(Surgical aortic valve replacement, SAVR)或经导管主动脉瓣置换术(transcatheter aortic valve replacement,TAVR)。SAVR和TAVR可以缓解这些患者的症状,并改善预后。然而,对于无症状的重度AS且左心室收缩功能正常的患者,目前指南的建议是密切随访,一旦出现症状或左心室收缩功能障碍则行主动脉瓣置换术。然而这些无症状的重度AS患者在观察过程中可能出现左心室结构的改变和功能的下降,甚至有发生猝死的风险。文献报道这些患者猝死的风险大约为2%/年。这些患者是否应该早期行主动脉瓣置换术仍存在争议。近期发表在Circulation上的AVATAR (Aortic Valve Replacement Versus Conservative Treatment in Asymptomatic Severe Aortic Stenosis) 研究为早期手术提供了循证医学证据。这是一项由研究者发起的前瞻性、多中心、随机对照研究,旨在明确无症状且左心室收缩功能正常的重度主动脉狭窄患者,早期行SAVR是否可以比保守治疗改善预后。

研究方法  

研究在7个欧洲国家的9个中心进行,入选标准是年龄>18岁、重度AS(瓣口面积≤1 cm2,且主动脉瓣上血流速度>4 m/s或平均跨主动脉瓣压力阶差≥40mmHg)、无症状且左心室功能正常。所有筛选的患者均行运动试验,如果出现AS相关的症状,或收缩压较基线下降≥20mmHg,或心电图/负荷超声心动图出现心肌缺血的表现则排除。入选的患者随机分为早期手术组和保守治疗组。主要终点为全因死亡、急性心肌梗死、卒中或因心力衰竭而计划外住院的主要复合终点。该试验设计为“事件驱动”,目标是至少35个事件。

研究结果  

在2015年6月至2020年9月期间,157名患者(平均年龄67岁,57%为男性)被随机分配到早期手术组(n=78)和保守治疗组(n=79)。随访于2021年5月完成。总体中位随访时间为32个月:早期手术组为28个月,保守治疗组为35个月。共发生39个事件,其中早期手术组发生13个,保守治疗组发生26个。早期手术组中有72例患者(92.3%)接受了SAVR,手术死亡率为1.4%;保守治疗组的患者在随访期内有25例(31.6%)接受了SAVR。在意向性分析中,接受早期手术的患者主要终点发生率显著低于保守治疗组(HR:0.46[95%CI,0.23–0.90];P=0.02)。次要终点包括全因死亡、心力衰竭住院、大出血或血栓栓塞并发症两组间均无统计学差异,但早期手术组有减少的趋势。

研究结论  

与保守治疗相比,在无症状的重度主动脉狭窄患者中,早期手术减少了全因死亡、急性心肌梗死、卒中或因心力衰竭而计划外住院的主要复合终点。研究提示,AS一旦发展到重度,早期瓣膜置换可以改善预后,无论是否存在症状。

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图1 研究的入组流程图

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图2 意向性分析中主要终点的Kaplan-Meier 累计发病率

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表2 主要终点和次要终点

研究解读  

陈少敏副主任医师:

对于无症状的重度AS且左心室收缩功能正常的患者,尽管目前指南并不推荐早期行主动脉瓣置换术,但这一建议在学术界一直存在争议。近年来一些观察性研究和meta分析显示,早期手术可以改善这些患者的预后。2020年发表在新英格兰杂志RECOVERY (Early Surgery or Conservative Care for Asymptomatic Aortic Stenosis trial) 是第一个关于无症状重度AS患者早期手术的随机对照临床研究,研究入选了145例患者,随访6年,结果显示早期手术可以显著减少心血管死亡。与RECOVERY相比,AVATAR研究的入组标准更为严格,所有筛选的患者都行运动试验,排除了运动中出现症状的患者。AVATAR研究和RECOVERY都为无症状的重度AS患者早期手术治疗提供了循证医学证据。

近年来TAVR的循证医学证据和临床应用越来越多。有研究显示,在无症状的重度AS患者中,TAVR和SAVR相比临床结局无显著差异。因此,未来无症状的重度AS患者,尤其是高龄患者,接受TAVR也可以作为一种选择。

于海旭博士:

无症状的重度AS患者数量巨大,究竟要不要尽早做手术治疗?不同的策略,往往带给患者不同的风险与获益。研究团队开展了这项AVATAR研究,如同在阿凡达的梦幻世界里不断求索的科学家,期望能够回答全世界临床医生关注的话题。AVATAR 研究是一项前瞻性、多中心、开放、随机、对照、事件驱动试验。研究纳入共7个欧洲国家(比利时、捷克共和国、意大利、克罗地亚、立陶宛、波兰和塞尔维亚)9个中心的157名无症状重度AS患者。本研究严格入选无症状且心功能良好的重度AS患者,通过随机分配,对患者采取早期SAVR治疗或保守治疗,两组患者通过中长期随访显示保守治疗组死亡率、心衰发生率以及主要心血管不良事件发生率均高于早期SAVR治疗组。

这项研究,作为去年美国AHA年会的重磅研究之一,对既往这类患者观察等待的策略提出了挑战,同时在解读的时候也需要注意以下细节:

①研究人群:参与研究的重度AS患者,84.7%是退行性瓣膜病,14%是二叶瓣,1.3%是风湿性瓣膜病;对于我们国内多见的重度AS二叶瓣患者,缺乏相应的证据;同时,纳入的人群是STS-PROM评分<8%的人群,即那些手术风险低的个体;(研究人群以退行性瓣膜病为主)

②研究获益:患者在术后大约1年(11个月)以后才能慢慢看到获益;主要结局为复合终点,经过32个月的随访,二者差异显著(15.2% vs. 34.7%, P=0.02),这种差异主要是由于全因死亡和心衰住院带来的。(获益出现在1年以后;主要减少死亡和心衰住院)

③干预因素:采取外科瓣膜置换是干预的主要方式,机械瓣和生物瓣大约各占一半,采取介入TAVR的患者很少。(外科手术为主)

④研究设计:样本量总共仅有157人,每组也就不到80人;而且其中115人(73%)都来自研究者Banovic的中心。(样本量不足;单中心占比过大)

分享小结:

Banovic教授带来的AVATAR研究,虽然存在某些仍待改进的设计,但是无疑是继RECOVERY研究之后,无症状重度AS患者的又一福音,增强了医生面对这样患者的治疗信心,未来能否改变指南得到更高等级的证据推荐,还有待进一步研究。而且,未来SAVR vs. TAVR孰优孰劣,对于二叶瓣人群能否推广,以及能否造福我们中国的广大患者,都是后续需要回答的临床科学问题。

汪宇鹏副主任医师:

研究数据显示,约50%的主动脉瓣重度狭窄(AS)患者确诊时并未出现明显临床症状。左心室功能正常的无症状严重AS患者瓣膜置换时机一直存在争议。传统观念认为,此类患者猝死风险较低,在出现症状之前暂不予手术干预似乎是安全的,倾向于采取观察等待的策略;一旦出现症状,则需要及时进行瓣膜置换。近年来,这一传统观念受到了挑战,也反映出人们对AS对心肌的影响和危害有了更深入的了解。我们在实际的临床工作中发现:无症状的重度AS患者其长期结局不容乐观,未及时行AVR的群体其2年平均生存率仅有50%。最近的两项随机临床试验进一步挑战了在这种状态下“观察等待”的适当性。RECOVERY和AVATAR试验均支持无症状重度AS患者早期行AVR手术。随着SAVR和TAVR技术的进步与经验的积累,将为无症状重度AS患者早期行瓣膜置换提供更多的可能。

那么,是时候修订指南和改变实践了吗?我们认为时机未到。虽然观察数据很有趣,但不排除病例选择偏差,需要在随机试验中进行前瞻性测试。RECOVERY研究和AVATAR试验样本量都很小,总共只随机抽取了302名患者,其中有51个主要结果事件。这两项试验招募的人群经过高度挑选。在RECOVERY研究中,只有非常严重的AS(瓣膜面积)患者≤峰值速度为0.75 cm2≥ 4.5 m/s或平均坡度≥50毫米汞柱)符合条件。试验人群的平均年龄约为64岁,61%的人为二叶主动脉瓣。AVATAR试验排除了围手术期高危患者(30天死亡率≥8%),以及其他常见慢性病患者。此外,患者必须能够完成运动压力负荷试验。这导致低风险人群(30天死亡风险1.7%)平均年龄67岁。除了研究人群的特点外,恢复期的手术死亡率也出人意料地低,两组均为零。住院心力衰竭是主要转归的另一个组成部分,在被随机分为早期瓣膜置换组的患者中,住院心力衰竭的发生率较低(1人vs7人),但分组判断标准又不甚清晰。所以,各组匹配程度有无偶然因素以及有无未行调整的共病需要更多数据提供验证。此外,人工瓣膜与并发症有关,如血栓形成、心内膜炎和瓣膜衰竭,这些并发症随着时间的推移变得越来越明显。因此,尽管早期瓣膜置换的前期死亡率可能较低,但也可能导致更多的重复手术及其伴随的风险。

虽然结论需要在更大的研究中进一步确认,AVATAR试验结果令人鼓舞,表明早期瓣膜置换策略可能改善无症状严重AS患者的预后。目前仍有几项此类试验正在进行中,比如“EARLY-TAVR”、“EVOLVED”、“DANAVR”、“EASY AS”研究,在不远的未来,或许临床实践和指南也会发生改变,我们应满怀信心、继续等待。

参考文献:

1.Banovic M, Putnik S, Penicka M, Doros G, Deja MA, Kockova R, Kotrc M, Glaveckaite S, Gasparovic H, Pavlovic N, Velicki L, Salizzoni S, Wojakowski W, Van Camp G, Nikolic SD, Iung B, Bartunek J; AVATAR Trial Investigators*. Aortic Valve Replacement Versus Conservative Treatment in Asymptomatic Severe Aortic Stenosis: The AVATAR Trial. Circulation. 2022 Mar;145(9):648-658. 

2.Sevilla T, Revilla-Orodea A, San Román JA. Timing of Intervention in Asymptomatic Patients with Aortic Stenosis. Eur Cardiol. 2021 Sep 3;16:e32. 

3.Merhi WM, Heiser J, Deeb GM, Yakubov SJ, Lim DS, Bladergroen M, Tadros P, Zorn G 3rd, Byrne T, Kirshner M, Huang J, Reardon MJ. Outcomes in Patients With Asymptomatic Aortic Stenosis (from the Evolut Low Risk Trial). Am J Cardiol. 2022 Apr 1;168:110-116. 

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