AHA2022 | 韩雅玲院士领衔BRIGHT-4研究于《柳叶刀》发布，结果同期在AHA主会场公布
2022-11-09 21:25

美国芝加哥当地时间2022年11月6日，AHA年会主会场发布了由韩雅玲院士领衔的随机对照研究BRIGHT-4的研究结果，研究结果同期发表于《柳叶刀》（The Lancet）杂志（影响因子202.731）。

STEMI患者急诊PCI围术期抗凝治疗是减少血栓事件的关键。
近年来，关于比伐芦定和应用了数十年的传统药物肝素两种抗凝治疗方案孰优孰劣的问题一直存在较大争议，以往的循证医学证据存在很多矛盾之处，国内外指南的推荐也大相径庭。
韩雅玲院士领导的BRIGHT研究首次提出了急诊PCI术后比伐芦定高剂量延长注射（平均3h）的策略，发现与肝素相比，可在保留比伐芦定低出血获益的同时，减少因比伐芦定半衰期较短，易致急性支架血栓风险增高的危害，文章于2015年发表于美国医学会杂志（JAMA，全球医学顶刊之一），引起了广泛关注。但其后国外部分大规模临床研究未得出相同结论，主要是在比伐芦定应用的适应证、延长注射的时间、剂量及与肝素混用等问题上存在较大异质性，严重影响了结果，并导致了实践和指南的争议与混乱。
为了解决这一非常重要又充满争议的临床问题，韩雅玲院士牵头发起了BRIGHT-4研究。在研究设计阶段，韩院士即十分注重分析既往研究的经验和教训，针对急性心肌梗死类型、血管入路、血小板表面IIb/III受体阻断剂（GPI）和强效P2Y12受体抑制剂应用比例、比伐芦定延长注射时长与剂量、疗效评价标准等既往研究中异质性较大的影响因素，逐条加以深入讨论完善，用14个月时间制定出具有极强说服力而又严谨可行的研究方案。在论文投稿阶段，同行评议专家几乎都被这一近乎完美的研究方案所折服，从投稿到文章被柳叶刀接收，只用了9天时间。
BRIGHT-4研究的优势和特点在于：
  • 入选了真实世界临床实践收治的STEMI患者，排除标准很少，较好地反映了当前的临床实践，从而具有更好的代表性，有利于成果在临床的推广应用。在BRIGHT研究中，患者从发病到血管开通的中位数时间是4.5h，超过10%的患者合并急性肺水肿或心源性休克等威胁生命的严重并发症；93.1%的患者经桡动脉进行了介入诊治，97.9%的患者接受了急诊PCl，其中90.6%接受了药物洗脱支架治疗。
  • 研究过程达到很高的质量控制标准，GPI应用比例（仅用于严重血栓性并发症）在比伐芦定组和肝素组分别为11.5%和13.7%，患者对研究药物和方案的依从性达到近99%，30天随访率99.7%，研究数据监察率100％，朔源达到91.4%。
  • 主要研究终点设定为复合型硬终点(包括全因死亡，以及对患者危害极大BARC 3-5型大出血），因此该研究的临床意义重大。
  • 充分体现研究团队的整体实力，发挥所有研究者的潜能和积极性，20家区县级二级医院分中心在研究过程中临床科研能力得到很大提升；论文的第一作者李毅及共同第一作者梁振洋副主任医师均是长期在临床或科研一线工作的优秀骨千，在研究数据分析、马作成文、投稿及修稿过程中，韩院士及李毅、梁振洋、裘淼涵等研究团队成员连续3个月(包括国庆节）经常废寝忘食、通宵达旦地工作。
  • 知名心血管病专家美国Stone教授在方案设计修改及文章修改等方面给予无私的帮助和密切的协作。因此BRIGHT4研究是在同一学术领域中，为了实现挽救STEMI患者生命这一国际医学界共同的崇高目标，践行国际合作、开放共赢的优秀结晶。

研究方法

BRIGHT-4是一项由研究者发起的多中心、随机对照研究。
该研究自2017年12月开始方案设计和准备，2019年2月正式启动入选，历时近5年。克服了新冠疫情的不利影响和严峻挑战，在全国87家心脏中心共计入选6016例发病48h内、拟行急诊PCI的STEMI患者，随机对比了比伐芦定+介入术后高剂量延长注射2-4h与肝素单药两种抗凝方案的疗效和安全性。
在症状出现后48小时内，之前未接受过纤溶治疗、抗凝剂或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，接受直接PCI(经桡动脉入路)的STEMI患者，接受随机分组。1:1随机分组到PCI后高剂量比伐芦定输注2-4小时或普通肝素单药治疗（没有设盲）。
在两组中，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的使用都保留用于手术血栓并发症。
主要终点：30天时全因死亡率或出血学术研究联盟(BARC)3-5型出血的复合终点。

研究结果

在2019年2月14日至2022年4月7日之间，共有6016名接受直接PCI的STEMI患者接受随机分组。分配接受PCI后比伐芦定加高剂量输注(n=3009)或普通肝素单药治疗(n=3007)。6008例患者中，有5593例(93 1%)采用了桡动脉入路。

与肝素单药治疗相比，比伐芦定降低了主要终点的30天发生率：(肝素组132例[4.39%]比伐芦定组92例[3.06%]；差异 1.33%，95%CI 0.38–2.29%；危险比[HR]0.69，95%CI 0.53–0.91；p=0 0070)。

30天内发生的全因死亡：肝素组118名患者（3.92%）；比伐芦定组89名患者（2.96%）（HR 0.75；95% CI 0.57-0.99；p=0.0420）。
BARC 3-5型出血：肝素组24名患者（0.80%）；比伐芦定组5名患者（0.17%）（HR 0.21；95% CI 0.08-0.54；p=0.0014）。
30天内的再梗死率、卒中率或缺血导致的靶血管再次血运重建率：各组之间没有显著差异。
30天内支架内血栓：比伐芦定组11名患者（0.37%）；肝素组33名患者（1.10%）（P=0.0015）。

研究结论

与肝素单药治疗相比，在主要接受桡动脉途径直接PCI的STEMI患者中，PCI后2-4小时高剂量输注比伐芦定抗凝，显著降低了30天全因死亡率或BARC 3-5型大出血的复合终点发生率。

同期述评

比伐芦定是直接凝血酶抑制剂类药物的一员，已作为普通肝素的替代物用于治疗急性冠状动脉综合征患者。

  • HORIZONS-AMI试验的结果导致接受直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中比伐芦定的使用增加，美国和欧洲STEMI指南均推荐I级。
  • 然而，这种最初的热情被随后的试验结果所挫伤，特别是因为对在HEAT-PPCI 5和EUROMAX中观察到的支架血栓形成风险增加的担忧。
  • 随后的荟萃分析报告称，与普通肝素相比，比伐芦定与出血风险降低和急性支架血栓形成风险增加相关。
  • 因此，比伐芦定在2017年欧洲心脏病学会STEMI指南中获得降级的IIa类建议，该指南发布了常规使用普通肝素治疗接受直接PCI的STEMI患者的I类建议。

BRIGHT-4的发现与之前在该领域的研究结果之间的差异可能源于研究设计的差异。

这些先前的研究包括致力于解决STEMI患者这一问题的试验，以及对来自试验的STEMI患者亚组的分析，这些试验还招募了患有非ST段抬高急性冠状动脉综合征的患者。
关于PCI术后比伐芦定输注、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂和强效P2Y12抑制剂的使用，这些研究之间也存在异质性。
相反，在BRIGHT-4中，所有患者在PCI后使用全剂量比伐芦定输注，糖蛋白IIb/IIIa抑制剂仅用于两组中一小部分患者的血栓形成并发症，而大部分患者使用强效P2Y12抑制剂(含替格瑞洛)。

与普通肝素相比，比伐芦定的半衰期较短，因此PCI术后使用比伐芦定输注可能有助于降低支架血栓形成的风险。

BRIGHT和BRIGHT-4均规定PCI后使用全剂量比伐芦定输注，并报告使用比伐芦定后支架血栓形成减少，这与PCI后未使用比伐芦定输注的试验结果形成对比。对MATRIX试验的二次分析也表明了PCI术后全剂量比伐芦定输注的益处。

值得注意的是，在BRIGHT-4中使用比伐芦定观察到的BARC 3-5型出血和支架血栓形成的减少，似乎与心血管研究中长期持有的观点相矛盾，即降低出血事件风险的抗血栓治疗方案将不可避免地增加血栓事件的风险(反之亦然)。

尽管在比伐芦定的试验中，事实上双盲、安慰剂对照设计已证明是可行的，

但BRIGHT-4与该主题领域的许多先前试验一样，具有开放标签设计的局限性。

此外，在中国进行的两项试验均报告了作为试验方案组成部分的比伐芦定单次给药加PCI后全剂量输注的良好结果，这些发现可能无法推广到非东亚人群。因此，BRIGHT-4的结果可能不足以改变未来的指南建议。
然而，至少这些发现为进一步的随机试验奠定了基础，这些试验要求在PCI后使用全剂量的比伐芦定输注，以确定比伐芦定是否应该成为全世界所有STEMI患者直接PCI期间的首选抗凝剂。

来源：

Bivalirudin plus a high-dose infusion versus heparin monotherapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a randomised trial. Lancet 2022, Epub. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01999-7

专家简介

韩雅玲

北部战区总医院

中国工程院院士，主任医师，教授，博士生导师。现任北部战区总医院全军心血管病研究所所长兼心血管内科主任，全军心血管急重症救治重点实验室主任。为美国心脏学院专家会员(FACC)，欧洲心脏协会专家会员(FESC)，中华医学会心血管病学分会主任委员，中国医师协会心内科医师分会名誉会长，辽宁省医师协会会长，《中华心血管病杂志》总编辑，清华大学医学院兼职教授等。韩雅玲院士从事复杂危重冠心病的临床，教学与研究工作40余年，在复杂危重冠状动脉病变介入治疗、急性心肌梗死救治及个体化抗血栓治疗等方面完成了大量开创性工作，显著降低了危重冠心病的病死率，为提高我国危重复杂冠心病救治水平做出了重要贡献。承担国家自然科学重点基金、国家重大新药创制创新药物研究开发技术平台建设课题、国家“十二五”科技支撑计划项目、国家“十三五”慢病重点专项等30余项科研课题。以第一完成人在JAMA等SCI收录期刊发表文章210余篇，获国家科技进步二等奖2项、何梁何利科技进步奖1项、军队科技进步一等奖和医疗成果一等奖共3项、辽宁省科技进步一等奖2项。曾获得全国三八红旗手、全国优秀科技工作者、军队高层次科技创新人才工程科技领军人才、中国医师奖、辽宁省科学技术最高奖、首届“白求恩式好医生”等荣誉。荣立一等功、二等功各1次。是中共十六大代表和第11~13届全国政协委员。

转载自公众号：“心在线”

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