自20世纪60年代以来，人们对高血压的认识和几种抗高血压药物的可获得性极大地改善了血压(blood pressure,BP)的控制，但在过去十年里，高收入国家的血压控制仍处于停滞期。在应用了最佳剂量的三种降压药以及不同类别的利尿剂后BP仍未控制的患者称为难治性高血压（resistant hypertension，RHT），此类患者心血管疾病死亡率和发病率的风险显著增加。治疗高血压的推荐药物类别是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensin aldosterone system，RAAS）起作用的药物，特别是血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting-enzyme inhibitors，ACEIs）或血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARBs），此外还有钙通道阻滞剂(calcium channel blockers,CCBs)、利尿剂和交感神经系统药物。目前可用的药物无法控制血压表明相关的病理生理途径仍然没有被对抗。

内皮素（endothelin,ET）系统在高血压中起着重要作用，尤其是以体积和盐依赖形式存在，这是RHT患者的常见特征。Aprocitentan是一种双内皮素受体拮抗剂（endothelin receptor antagonist，ERA），作用于ETA和ETB受体，两种受体参与介导ET-1在高血压中的血管收缩、肥厚、促炎和促纤维化作用（ETA:ETB抑制效力比1:16）。在一项2期临床试验中，Aprocitentan单药治疗（10、25和50 mg，每日一次）可显著降低轻度至中度高血压患者的血压。ERA可能是实现RHT患者血压控制的有效补充方法。

PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行、3期临床试验，使用Aprocitentan治疗复发性高血压患者。这项研究旨在评估与安慰剂相比，在“真正的RHT”患者中，使用Aprocitentan是否降低了血压，以及这种效果是否持续长达48周。该研究最终纳入730名“真性RHT”患者。纳入标准为：1、至少服用了三种降压药至少一年且血压仍未控制的病史。2、在没有继发性高血压原因的情况下，通过测量无人值守的自动办公室血压(unattended automated office blood pressure，UAOBP)来评估坐位收缩压（sitting systolic blood pressure，SiSBP）≥140mmHg。符合所有这些要求的患者被认为是“真性RHT”，而不符合SiSBP要求的患者被认为是“假性RHT”，不被纳入。排除标准为：1、确诊为严重高血压（3级）。2、近期（6个月内）重大心血管、肾脏、脑血管并发症或心力衰竭（NYHA III-IV级）的患者。3、NT-proBNP水平≥500pg/ml或eGFR＜15ml/min/1.73m2。该研究共包括4个阶段，阶段1：筛选期（4-12周）用于选择确定为真性RHT的患者。符合筛选标准SiSBP的患者≥ 140mm Hg切换为标准化背景治疗(standardized background therapy,SBT)4周以改善治疗依从性。阶段2:单盲（single blind,SB）磨合期（4周），在SBT中加入安慰剂，用于排除安慰剂应答者。阶段3：该治疗期（48周）由三个连续部分组成：第1部分：4周双盲（double blind,DB）、随机、平行组和安慰剂对照部分，其中患者以1:1:1的比例接受Aprocitentan12.5 mg、Aprocitentan25 mg或安慰剂；第2部分：32周SB和单臂部分，患者接受25mgAprocitentan；第3部分：为期12周的DB、随机、平行组和安慰剂对照回撤（double blind withdrawal，DB-WD）部分，其中患者以1:1的比例重新随机接受25 mg Aprocitentan或安慰剂。最后，阶段4：安全随访期包括最后一次研究治疗后的30天。研究的主要终点为主要疗效终点是从基线到DB治疗第4周，以UAOBP测量的平均低谷SiSBP的变化，其中基线定义为DB治疗开始前的最后可用测量值。关键次要疗效终点是从DB-WD基线（第36周或第36周前的最后一次可用测量）到第40周的以UAOBP测量的平均低谷SiSBP的变化。安全性评估包括不良事件（如水肿/液体潴留）、生命体征、体重、临床实验室结果和12导联心电图。

研究设计流程图

研究结果显示，在纳入PRECISION研究的730名真性RHT患者中，243名患者被随机分配到12.5 mg Aprocitentan组，243名患者随机分配到25 mg Aprocitentan组以及244名患者随机分配到安慰剂组。DB阶段，与安慰剂组相比，12.5 mg Aprocitentan组和25 mg Aprocitentan组平均低谷SiBP降低（P=0.0042和P=0.0046）。DB-WD阶段，与安慰剂组相比，25 mg Aprocitentan组平均低谷SiBP降低（P＜0.0001）。此外，在评估了24小时动态收缩压后发现，在DB阶段，与安慰剂组相比，12.5 mg Aprocitentan组和25 mg Aprocitentan组24小时动态收缩压降低（P均＜0.05）。在DB-WB阶段，与安慰剂组相比，25 mg Aprocitentan组24小时动态收缩压变化较小（P＜0.0001）。

在选定亚组分析中同样发现差异，如在eGFR在15-60ml/min/1.73m2组，患者可从两种剂量的Aprocitentan中获益，而在eGFR＞60 ml/min/1.73m2组中，患者仅从12.5 mg Aprocitentan剂量中获益。同时，在观察全部患者尿蛋白/肌酐比值(Urinary albumin/creatinine ratio ,UACR)变化可发现，DB阶段应用Aprocitentan患者UACR较应用安慰剂组下降约30%，DB-WD阶段，应用Aprocitentan患者UCAR较应用安慰剂组变化较小。

在观察特定治疗引起的特殊不良事件时发现，安慰剂组中，仅5例（2.1%）出现水肿/液体潴留。而在12.5 mg Aprocitentan组中，共22例（9.1%）患者出现水肿/液体潴留，其中10例接受了额外利尿剂治疗，25 mg Aprocitentan组中，共45例（18.4%）患者出现水肿/液体潴留，其中21例接受了额外利尿剂治疗。SD阶段，128（18.2%）例患者出现水肿/液体潴留，其中63例接受了额外利尿剂治疗。而在DB-WB阶段，25 mg Aprocitentan组仅8例（2.6%）出现水肿/液体潴留。由此可见在应用了Aprocitentan组患者，给予利尿剂治疗是非常关键的。