乳腺癌是世界范围内女性中最常见的恶性肿瘤，以及各种肿瘤的首位死因。近年来乳腺癌的死亡率逐渐下降，后果之一是心血管疾病（特别是心力衰竭）成为乳腺癌生存者的重要死亡原因之一。基于蒽环类药物的化疗（anthracycline-based chemotherapy, AC）和人类表皮生长因子受体2（HER2）靶向治疗均可能导致心功能和心肺适能（cardiorespiratory fitness，可通过峰值摄氧量[VO2peak]反映）受损，进而导致心衰风险增加。然而，目前被证实的有效预防手段很少。运动训练（exercise training, ExT）对于减少抗肿瘤治疗期间VO2peak的下降可能有效。但目前仍缺乏随机试验的数据证明ExT对乳腺癌患者的心功能和功能障碍的有益作用。

目前对接受AC治疗的患者的标准评估包括测定静息左心室射血分数（LVEF）和左室整体长轴应变（GLS）。但是，由于50%的心衰患者LVEF保留，因此筛查左室收缩功能障碍对评估心衰是不敏感的，且可能是不准确的，因为收缩功能常和心衰症状或VO2peak的变化不相关。重要的是，目前已逐渐认识到，功能障碍（定义为VO2peak≤18ml/kg/min）在评估心衰风险的试验中是良好的终点，由于以下几点：1）功能障碍可以准确、重复测量。2）功能障碍直接和患者症状的严重程度相关。3）功能障碍是长期预后的强预测因素。

在一项非随机探索性研究中，采用运动心脏核磁共振（Ex-CMR）和心肺运动试验（cardiopulmonary exercise testing, CPET）进行评估，发现对接受AC治疗的乳腺癌生存者进行为期12周的监督下ExT，和常规治疗（usual care，UC）相比减少了VO2peak的下降幅度。为了进一步证实和拓展上述发现，本研究拟针对接受AC治疗的乳腺癌患者，评估为期12个月的ExT项目和常规治疗相比，是否能够降低12个月时发生功能障碍的患者比例（主要终点），以及减少心肺适能和心功能的下降（次要终点）。研究的另一项目的，是通过基线时进行Ex-CMR和超声心动图，评估基于运动时的指标（峰值心输出量）和基于静息时的指标（LVEF，GLS）对12个月时功能障碍的预测价值。

图1 研究设计

图2 研究终点及评估方法

本研究是一项随机对照研究，入选标准：女性，年龄40-75岁，诊断为I-III期乳腺癌，拟接受基于蒽环类药物的化疗。排除标准：严重/症状性结构性心脏病，存在心脏核磁禁忌症，存在运动训练的绝对禁忌症，无法英语沟通，显著认知障碍。研究共招募患者140例，接受基线检查的患者为104例，并被随机分成2组，一组接受常规治疗（52例），在治疗期间对这些患者给予生活方式建议，建议加强运动。另一组在常规治疗之外接受运动训练（52例），包括一周3-4次的结构化有氧和阻力训练。分别在基线、4个月和12个月时进行功能评估，包括：1）CPET，测量VO2peak和功能障碍（VO2peak≤18ml/kg/min）。2）心脏储备（即从静息到最大运动量心脏功能的变化），包括采用ExCMR评估的LVEF和右心室射血分数（RVEF），心输出量（CO）和每搏输出量（SV）的变化。3）超声心动图测量的静息LVEF和左室GLS，以及舒张功能。4）生化标志物，包括肌钙蛋白和钠尿肽（BNP）。

表1 患者基线特征

图3 运动训练组和常规治疗组4个月和12个月时功能障碍率的比较

研究人群的基线特征见表1，两组的年龄，基线VO2peak和心脏毒性治疗情况都是匹配的。

在随机的104例患者中，UC组观察到更高比例的患者提前终止研究，有多例患者因身体不适或自我感觉无法完成评估，而没有接受最终评估。4个月时共93例患者接受评估（ExT组49例，UC组44例），而12个月时仅剩87例（ExT组49例，UC组38例）。

ExT减少了4个月时的功能障碍（OR0.32，[95%CI 0.11, 0.94]，P=0.03），但未能减少12个月时的功能障碍（OR0.27，[95%CI 0.06, 1.12]，P=0.07），见图3。在符合研究方案分析中，对ExT依从性好的患者组12个月时无人发生功能障碍（ExT组：0%，UC组：20%，P=0.005）。依从性好定义为整个研究期间完成>66%的ExT项目。和UC组相比，ExT组12个月时VO2peak净增加3.5ml/kg/min，ExT组较基线增加9%（P<0.001），UC组较基线降低7%(P<0.01)，12个月时两组之间的差异相当于心血管老化16年。此外，ExT组运动时有更高的CO，SV，LVEF和RVEF储备（所有P<0.001）。ExT对静息LVEF或左室GLS无影响。静息LVEF或GLS，及最大运动量时的CO均无法预测12个月时发生功能障碍的患者。ExT组化疗后肌钙蛋白升高幅度更小（ExT组8倍，UC组16倍，P=0.002）。

图4 研究结论总结

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。乳腺癌的标准治疗中，基于蒽环类药物的化疗和HER2靶向治疗均存在潜在心脏毒性。目前预防上述心脏毒性的手段非常有限，指南推荐RAS阻断剂和β受体阻滞剂可能有一定作用。一些研究提示运动训练可能改善肿瘤患者的心肺适能。但在肿瘤患者中评估ExT有效性的RCT研究很少，而本研究是唯一一项评估了12个月预后的RCT研究，并采用了综合的评估手段，包括运动心肺试验，超声心动图和运动CMR。本研究选取的主要终点是CPET测定的功能障碍（VO2peak≤18ml/kg/min）。这一指标虽然并非临床硬终点，但既往研究证实该指标能够预测全因死亡率，心血管死亡率，心衰住院等临床终点事件。虽然本研究未能证明主要假设，即ExT能够预防乳腺癌患者12个月时的功能障碍，但这可能是由于研究期间常规治疗组早期发生功能障碍或自我感觉无法完成研究评估的人数较多导致。上述患者若能完成12个月时的评估，预测将放大两组的结果差异。ExT组的患者在4个月时功能障碍率显著低于常规治疗组。在12个月期间依从性好、坚持运动的ExT组患者无人发生功能障碍。本研究提示，对于接受蒽环类化疗的早期乳腺癌患者，和单纯建议运动相比，为期12个月的个体化、多组分运动训练可显著提高心肺适能，心脏储备，和预防功能障碍（在依从性好的患者）。

ExT不仅预防了蒽环类药物诱发的功能障碍，在12个月时，对运动峰值心功能和心脏储备也具有显著改善作用。之前评估蒽环类药物或HER2靶向治疗期间ExT效果的研究未能证实ExT对心功能的有益作用，本研究观察到的心功能的改善可能由于本研究中更高的运动量和多样化的综合运动方案（包括高强度间歇训练）。另一方面，既往研究更依赖静息测量的心功能指标（例如LVEF，GLS）。而本研究发现，LVEF和GLS对肿瘤治疗、ExT相关的VO2peak的变化不敏感，也无法预测12个月时的功能障碍。

本研究表明，运动不仅预防了化疗相关的心肺适能下降，甚至可能帮助患者的心血管健康恢复到和开始抗肿瘤治疗前相比更好的水平。目前已知化疗对心脏，血管和骨骼肌均可能损伤，上述损伤都是影响运动能力的重要机制。当接受化疗的患者心脏泵血能力受损，导致肌肉的氧气减少，同时肌肉对氧的利用能力下降。这些因素均导致功能障碍，而功能障碍表现为日常体力活动时（例如扫地，爬楼梯等）过度的疲乏、呼吸困难。研究发现，能够在12个月期间坚持进行一周2-3次运动的患者，无人发生功能障碍。相比之下，没有坚持运动的患者中，1/5在12个月时发生功能障碍。运动除了直接保护机体、预防化疗引起的损伤之外，研究者认为运动可能拮抗了化疗期间发生的去适应作用。一般的常识是，化疗期间感觉疲乏时应该休息，此时运动对机体而言是应激性的。但实际上，运动能够刺激机体产生能量，并激活相应通路、保护机体拮抗化疗等引起的躯体应激。运动还有助于改善机体的免疫系统，这也可能是化疗期间身体恢复的重要机制。