近期，《Lancet Diabetes Endocrinol》发表了ORION-3研究4年随访结果，这一新型小干扰核酸(siRNA)降脂药物——inclisiran再次引发了广泛关注。严道医声网特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院陈桢玥教授，对此研究进行点评。

Inclisiran（诺华）作用于PCSK9，通过抑制PCSK9与肝细胞表面的LDL受体结合，减少LDL受体的降解，从而发挥降低血浆LDL-C水平的持续效果。该药物使用方法为皮下注射，用药周期为一年两次，其长期有效性及安全性仍未可知。ORION-3研究结果的公布或将提供答案。

此前进行的ORION-1研究是一项在5个国家（52家中心）进行、安慰剂对照的2期临床研究。此次公布的ORION-3是ORION-1的4年开放标签、扩展研究。受试者为确诊动脉粥样硬化性心血管疾病患者，或心血管高风险且需要一级预防的患者。所有患者均在接受了最大耐受剂量的他汀类或其它降低LDL-C水平药物的基础上LDL-C水平仍不达标，或对他汀类药物不耐受。

ORION-1研究中接受过inclisiran 300mg、一年两次皮下注射治疗的患者为ORION-3研究中的仅inclisiran治疗组，ORION-1研究中接受安慰剂治疗的对照组患者其治疗方案为皮下注射依洛尤单抗140mg、两周一次，治疗周期为360天，此后同样改为一年两次皮下注射inclisiran，这部分患者被列为换药组（图1）。

图1 研究设计

研究的主要有效性终点为从仅inclisiran治疗组患者从ORION-1研究开始至开放标签拓展研究阶段的第210天内LDL-C水平的变化百分比（意向治疗分析人群的inclisiran暴露时间约为570天）。次要和探索性终点还包括随访1440（4年）内的LDL-C和PCSK9水平变化及安全性评价。ORION-3研究已经在ClinicalTrials.gov网站注册，注册号为NCT03060577。

ORION-1研究队列最初包含497名受试者，2017年3月24日至2021年12月17日ORION-3研究进行期间， inclisiran组370名患者中有290人继续参与研究成为仅inclisiran治疗组，安慰剂组127名患者中有92人成为换药组。仅inclisiran治疗组患者随访210天时LDL-C水平降低47.5%（95%CI：44.3～50.7），且效果持续至随访1440天时。

图2 LDL-C在仅inclisiran组（A）和换药组（B）中的平均降幅

随访4年LDL-C水平的平均降幅为44.2%（95%置信区间：41.4～47.1），PCSK9降幅为62.2%～77.8%。

仅inclisiran治疗组284名患者中有39名患者出现注射部位不良事件（14%），换药组87名患者中有12名患者出现注射部位不良事件（14%）。仅inclisiran治疗组可能与研究药物相关、需紧急治疗的严重不良事件发生率为1%（3/284），换药组同样为1%（1/87）。

拓展研究的结果表明，一年注射两次inclisiran可以发挥持续降低LDL-C和PCSK9水平的效果，且患者耐受性良好。

点评专家

陈桢玥

上海交通大学医学院

附属瑞金医院

ORION-3研究首次前瞻性地评价了siRNA降脂药物inclisiran的长期安全性及有效性。

在该研究观察主要终点的第210天，inclisiran一年注射两次的治疗方案使血浆PCSK9水平降低了76.4%，LDL-C水平降低了47.5%，同时inclisiran还展现出降低非高密度脂蛋白胆固醇、apoB等致动脉粥样硬化脂质参数的持续效果。在安全性方面，inclisiran治疗组最常见的不良事件为鼻咽炎（19%），注射部位不良事件发生率仅14%。以上数据均为inclisiran的有效性及安全性提供了证据。

对于心血管高风险患者来说，长期治疗是关键。

他汀类等传统降脂药物往往需要每日服用保证稳定的血药浓度，事实上相当一部分患者服药依从性不佳，导致了心血管不良事件的发生风险增加。两周注射一次的PCSK9单克隆抗体能够发挥强效降脂效果，能够在他汀类药物的基础上进一步使LDL-C水平降低55-70%，大大降低了治疗频率，在强效降低LDL-C水平的同时提高了长期治疗的依从性，目前已经成为临床上降脂治疗的常用药物。

相比PCSK9单克隆抗体，inclisiran作用在更上游的mRNA水平，且结构稳定，不易降解，可常温保存，仅需一年注射两次，能够发挥缓释、长效的降低LDL-C作用，极大程度解决了使用最大耐受剂量他汀类药物血脂仍不达标或用药依从性不佳等的困扰。

目前，诺华inclisiran已经在国外获批上市，并于2022年11月亮相我国进博会。据悉，在先试先行政策允许下，海南博鳌乐城及大湾区多家医疗机构已经开始使用诺华inclisiran，相信不久的将来这款降脂新药会为我国血脂不达标的患者带来福音。

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