年度盘点｜王继光&张瑞岩：RDN介入治疗高血压的“前世今生”与未来探索和展望2022
王继光 张瑞岩等 2023-01-22 07:47

（点击访问所有文章）


王继光  张瑞岩

上海交通大学医学院附属瑞金医院 

  • 本文特邀作者
  • 上海交通大学医学院附属瑞金医院 

  • 亢园园  许建忠  丁风华  张瑞岩  王继光

导语：

岁序更迭，华章更新。转眼间，2023年翩然将至。
回望2022年，传播性较强的新冠奥密克戎变异毒株造成我国多地疫情的反复，叠加国内疫情防控政策趋严，为心血管领域学术交流与技术发展带来不少制约因素，不过我国心血管人依旧本着为人民的健康保驾护航的医者精神，攻坚克难，完成了一个个骄人成绩。不仅如此，在国内外众多专家学者同仁的合力推动下，世界心血管领域也有着巨大发展，各类新技术、新理念、新研究成果依旧如雨后春笋，层出不穷。
值此辞旧迎新之际，严道医声网特邀领域内资深专家结合过往一年工作经历，盘点2022年度领域重大进展，在累累硕果中细数这一年的奋斗时光。

据《中国心血管健康与疾病报告2021》显示，我国高血压患者多达2.45亿，高血压患病率高达23.2%！由于各种原因，中国高血压的治疗率和控制率分别只有40.7%和15.3%，远低于西方发达国家，由此带来的心血管死亡风险仍在逐年上升。

如何提升高血压的治疗率和控制率是目前高血压治疗中迫切需要解决的问题。

目前除了改善生活方式（限盐、戒烟、戒酒、运动、减重等）外，降压药物治疗仍是治疗高血压的主要方式，但由于部分降压药物存的副作用，患者的药物依从性差，最终导致高血压患者不能按照医嘱规律服用降压药物。根据文献报道约有50%的高血压患者在启动降压药物治疗1年内出现不规律服药或者自行停服降压药物。

其实早在20世纪30年代，已有学者运用外科手术去除交感神经治疗高血压，切除胸部及腰部内脏神经来控制血压。虽有一些降压效果，但围手术期的死亡率非常高，且常伴有肠道和膀胱功能异常、体位性低血压及性功能障碍等严重并发症，因此，被后来的一系列新型有效的抗高血压药物治疗所取代。

随着电生理及导管技术的发展，2009年，澳大利亚Krum医生等在Lancet杂志上首次报道了经皮导管射频消融"肾动脉内壁交感神经"治疗难治性高血压的研究(Symplicity HTN-1试验)，开创了肾交感神经消融术(renal sympathetic denervation，RDN)介入治疗高血压的全新途径。

近几年RDN系列临床试验的成功，标志着通过RDN这一微创手术有可能成为一种有效的非药物降压治疗方法。

一、 RDN治疗高血压的机制及背景
高血压的发病机制是多因素的，肾交感神经系统功能亢进在高血压的发生发展中具有重要作用，肾交感神经兴奋引起血压升高主要有两个途径：

(1) 刺激传出神经，通过肾上腺导致钠水潴留，同时导致肾素释放、肾动脉收缩，进而持续升高血压；

(2) 肾脏经肾传入神经发送信号到中枢神经系统，同时传输到对侧肾脏，这些信号使交感神经活性增强，通过传出神经从下丘脑发送信号到肾脏及全身其他器官，发挥血管紧张性调节作用，同时导致外周胰岛素抵抗、左室肥厚、心脏舒张功能不全以及睡眠呼吸暂停综合征等。

肾交感传出神经的激活可减少肾血流量，减少尿中钠盐和水的排泄，增加肾脏肾素释放，RDN可以通过降低交感传出神经的活性来降低血压。此外，RDN还可中断传入神经和交感传出神经，中断传入神经支配在降低血压方面可能与传出神经支配同样重要。外科交感神经去除手术由于严重的副作用而被高血压药物治疗所取代，但RDN逐步成为一种可供选择的改变交感神经活性的方法。
目前RDN的主要器械如下图（图1）所示有射频热量消融(Radiofrequency-based renal denervation)、超声能量消融(Ultrasound-based renal denervation)和外膜药物消融(Alcohol-mediated renal denervation)三种。

图1 目前RDN主要消融方式 (引用于文献：Circ Res. 2021 Apr 2;128(7):1080-1099)

2009年发表的Symplicity HTN-1研究是一项自身对照研究，该研究使用的是美敦力公司的单电极热消融导管，手术消融完成后的1、3、6、9、12个月，治疗组与基线血压相比有显著下降，可改善部分患者肾功能、心功能、胰岛素抵抗，只有一例患者出现肾动脉夹层需植入支架。3年随访结果显示，平均诊室收缩压（SBP）下降32mmHg，舒张压(DBP)下降14.4mmHg，需植入支架的肾动脉狭窄1例，RDN无关死亡3例，这一研究初步证实了RDN治疗难治性高血压的长期有效性和安全性。
在Symplicity HTN-1基础上，研究人员设计了非盲随机对照试验Symplicity HTN-2，该研究于2010年发表，共纳入106名难治性高血压患者，随机分配到RDN治疗组和药物治疗组。主要终点为术后6月的诊室SBP变化，降压药物的使用和安全性事件。结果提示，与对照组相比较，术后6月，治疗组的平均血压相对下降34/12mmHg，3年随访结果提示SBP和DBP分别下降33/14mmHg，主要并发症包括急性肾功能衰竭2例，高血压事件需要住院治疗15例，非RDN相关死亡3例。Symplicity HTN-2研究再一次证实了RDN治疗方法的长期有效性和安全性。
为了进一步准确评估RDN的有效性，Symplicity HTN-3研究设计了假手术组作为对照组，患者随机分配接受基于第一代Symplicity消融器械的RDN手术或假手术，假手术组接受肾动脉造影但不予射频消融，该研究共纳入535例样本，主要研究终点为6个月时的血压变化。
2014年研究者在新英格兰杂志上公布了Symplicity HTN-3研究结果，提示术后6个月随访两组间血压下降差异无统计学意义，RDN对于难治性高血压的降压效果并不优于药物治疗，但无明显安全性事件，这一阴性结果令RDN跌入冰谷，导致Symplicity HTN-4研究未获得批准。
Symplicity HTN-3研究的失败，使得RDN研究暂时受阻，但研究者很快对阴性结果的原因进行了系统分析，考虑了多个可能影响研究结果的因素，比如：病人筛选（难治性高血压是否排除了继发性高血压），消融设备（单头电极，开发螺旋多电极可能效果更佳，图2），降压药物影响，肾交感神经消融不彻底以及肾交感神经再生等。随后几年间，先后进行了多个临床试验研究，直至Spyral™HTN试验的结果逆转了Simplicity HTN-3的结论，给RDN这一微创手术带来了新的希望。

图 2 消融设备(来自于美敦力官方网站)

与Symplicity HTN系列研究不同，Spyral™ HTN研究的病人入选标准、消融方式和消融导管有明显优化和改进。病人入选诊室SBP在150-180mmHg,DBP在90mmHg以上，24小时动态SBP在140-170mmHg，超声或肾动脉造影显示肾动脉狭窄小于50%，优先入选相对年轻、舒张压较高、基础心率较快的高交感神经兴奋的患者。消融方式采用肾动脉主干加分支的消融；消融导管采用二代多级射频消融导管，形成360度全圆滑状，消融更全面； 根据有无服用降压药物将Spyral HTN MED分为Spyral HTN-ON MED研究（标准的降压药物治疗至少6周）和Spyral HTN-OFF MED研究（未服用或已停用降压药物），两项研究方案设计类似。

2017年8月和2020年Lancet杂志分别发表了Spyral HTN-OFF MED研究的短期和长期随访研究结果，该研究为国际多中心单盲随机对照研究，入选手术组166例，假手术组165例。术后3月，与假手术组相比较，RDN组的24小时平均动态SBP/ DBP多下降5.0/4.4mmHg，诊室SBP/DBP多下降7.7/4.9mmHg。随访3年后，与假手术组相比较，RDN手术组24小时动态SBP多下降3.9mmHg，诊室SBP多下降6.5mmHg。

2018年5月，Kandzari等公布Spyral HTN-ON MED研究，结果提示，术后6月，与假手术组相比，RDN组24小时平均动态SBP/DBP分别下降了7.4/4.1mmHg，诊室SBP/DBP分别下降了6.8/3.5mmHg。

2022年4月在Lancet杂志上发表的Spyral HTN-ON MED Pilot长期研究随访结果令人振奋，随访3年后，与基线血压相比，RDN组和假手术组术后的24小时平均动态SBP分别下降了18.7和8.6 mmHg；此外，与假手术组相比，RDN组24小时平均DBP多下降5.9mmHg，晨峰血压多下降11mmHg，夜间血压多下降11.8mmHg，该试验结果充分显示了RDN术后患者不仅白天、夜间还有晨峰血压都下降（图3），可能进一步降低患者心血管事件的风险。

Spyral HTN系列研究无论短期还是长期研究均无RDN相关安全事件发生，证实RDN可以安全有效地降低轻中度高血压患者的血压。

2022年4月在Lancet杂志上发表的Symplicity HTN-3研究长期随访结果由“阴”转“阳”也为RDN的发展注入新活力。
除此之外，GSR（Global SYMPLICITY Registry）由Dr. Mahfoud领导的SYMPLICITY全球注册研究项目，是目前最大的RDN前瞻性、单臂、全球、观察性、真实世界注册研究，追踪记录了RDN在真实世界血压未控制人群中的长期有效性和安全性。
2022年11月Dr. Mahfoud在JACC杂志上在线发表了GSR研究的结果，该研究登记了3077名已接受RDN治疗的高血压患者，平均年龄60.5±12.2岁，其中2530名患者完成至少3年的随访。GSR随访结果显示，使用Symplicity RDN系统治疗的患者，导管治疗后3年血压持续降低，诊室SBP/DBP分别较基线时降低了16.7和9.0mmHg，证明RDN降压治疗的长期有效性。除此以外，从RDN术后6个月到3年期间，非致死性心血管事件降低了15%（P<0.001），心血管死亡风险降低了11%（P =0.01），急性心梗风险降低了15% (P=0.023)，脑卒中风险降低了23% (P<0.001)，这一结果令人鼓舞，提示RDN的疗效可能需要至少6-12个月的观察期才能趋于稳定。

图3. Spyral HTN-ON MED Pilot Study

目前有关RDN研究比较多的是射频热消融。此外，以血管内超声介导的RDN研究RADIANCE-HTN SOLO研究、RADIANCE-HTN TRIO研究和RADIANCE II研究等也证实，超声介导的交感神经消融治疗也具有明显的降压效果，与假手术组相比较，术后2个月白天平均动态SBP下降6.3mmHg，下降幅度小于热消融RDN治疗方法，但是研究随访时间比较短，尚无长期随访研究结果发表。

二、 RDN疗效评估探索
近几年RDN研究百花齐放，为高血压介入治疗时代实践证实，肾动脉主干联合分支的消融方式，可改善RDN降压功效，但RDN手术降低收缩期的效应与肾动脉末端和分支的消融点数量之间有显著的相关性。
目前有学者认为肾动脉周围分布的神经可能由多种神经组分，包括73.5%的交感神经，在标测中称为“Hot Spot”,17.9%为副交感神经，称为”Cold Spot”,还有8.7%为“Neutral Spot”,一些学者认为如果刺激Hot Spot则会升高血压，刺激Cold Spot则会导致血压下降，而刺激Neutral Spot 则对血压无影响，但是很多专家学者对此理论持不同意见，因此仍需要进一步深入研究，建立标准化的病人入选条件、手术前评估方案、术中方案、手术成功与否的标准等。
三、 RDN研究的展望
高血压是危害全球健康的慢性疾病，迫切需要一种更有效的治疗手段来提高高血压的治疗率，早日实现健康中国2030目标。
RDN介入治疗高血压，有望成为第三种高血压治疗疗法。
最近的RDN介入治疗高血压接受度调查研究也提示高血压RDN介入治疗有一定的接受度，并且近期欧洲高血压学会、亚洲高血压RDN联盟和中国台湾高血压学会与心脏病学会共识声明均指出，RDN不应只是难治性高血压患者的降压选择，RDN是一种耐受性良好、降压作用持久的血管内介入治疗方式，应被视为一种降压治疗选择，筛选合适的高血压患者，可降低血压并有助于改善高血压患者的心血管预后。但是，也还需要更多的前瞻性随机对照临床试验来评估其对远期心血管预后风险的影响，为RDN介入治疗提供更多的循证医学证据。

向上滑动阅览

参考文献：

1. Wang, Z. et al. Status of hypertension in China: results from the China Hypertension Survey, 2012-2015. Circulation 137, 2344–2356 (2018).

2. Bakris Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009;373(9671):1275-1281.

3. Esler MD, Krum H, Schlaich M, et al. Renal sympathetic denervation for treatment of drug-resistant hypertension: one-year results from the Symplicity HTN-2 randomized, controlled trial. Circulation. 2012;126(25):2976-2982.

4. GL, Townsend RR, Flack JM，et al. 12-month blood pressure results of catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: the SYMPLICITY HTN-3 trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65(13):1314-21.

5. Bhatt DL, Kandzari DE, O'Neill WW, et al. A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension. N Engl J Med. 2014;370(15):1393-1401.

6. Kandzari DE, Böhm M, Mahfoud F, et al. Effect of renal denervation on blood pressure in the presence of antihypertensive drugs: 6-month efficacy and safety results from the SPYRAL HTN-ON MED proof-of-concept randomised trial. Lancet. 2018;391(10137):2346-2355.

7. Mahfoud F, Kandzari DE, Kario K, et al. Long-term efficacy and safety of renal denervation in the presence of antihypertensive drugs (SPYRAL HTN-ON MED): a randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2022;399(10333):1401-1410.

8. Bhatt DL, Vaduganathan M, Kandzari DE, et al. Long-term outcomes after catheter-based renal artery denervation for resistant hypertension: final follow-up of the randomised SYMPLICITY HTN-3 Trial. Lan`cet. 2022;400(10361):1405-1416. 

9. Mahfoud F, Mancia G, Schmieder RE, et al. Cardiovascular Risk Reduction After Renal Denervation According to Time in Therapeutic Systolic Blood Pressure Range. J Am Coll Cardiol. 2022;80(20):1871-1880.

10. Azizi M, Sanghvi K, Saxena M, et al. Ultrasound renal denervation for hypertension resistant to a triple medication pill (RADIANCE-HTN TRIO): a randomised, multicentre, single-blind, sham-controlled trial. Lancet. 2021;397(10293):2476-2486.

阅读数: 953