近年来，神经介入、心血管介入以及心脏电生理领域的快速发展使血管内介入治疗这一细分领域获得了大量的关注。然而，作为拥有心血管疾病领域最多的患者人数、重大社会疾病负担且疾病诊疗及控制水平仍有巨大提升空间的高血压这一领域却缺少其应有的关注。事实上，在心肺系统所对应的几项重大慢性疾病如高血压、哮喘、慢阻肺、肺部早期肿瘤器械治疗领域中，我国尚处在发展早期，至今未出现行业龙头企业，仍具有极大的市场潜力，有待开发。在此背景下，2023年1月14日，CIC灼识咨询正式发布了《中国高血压及哮喘介入治疗蓝皮书》（以下简称“蓝皮书”）。1月18日，由CIC灼识咨询主办的蓝皮书解读会在线上隆重召开。本次解读会由CIC灼识咨询合伙人王文华女士主持， 邀请了来自北京大学人民医院心脏中心主任医师、高血压领域首席专家孙宁玲教授、江苏省人民医院/美国哥伦比亚大学王捷教授、中国科学院大学深圳医院主任医师、国内著名呼吸领域专家龙发教授、复旦大学附属中山医院心内科主治医师/高血压介入治疗专家胡嘉禄博士等重磅嘉宾共同参与热点话题讨论，多维度解读高血压及哮喘介入治疗的焦点话题。
防控高血压刻不容缓：《中国高血压及哮喘介入治疗蓝皮书》诞生
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在我国，高血压是患病人数最多的慢性病之一，是城乡居民心脑血管疾病的重要诱发因素。近年来，我国高血压患病人数呈逐年上升趋势，根据2021年10月发表于中华流行病学杂志的“2018 年中国成年居民高血压患病与控制状况研究”，我国成年人高血压患病率为27.5%，以此计算2021年我国有约 3.35 亿的高血压患病人群。我国成年高血压患者的疾病知晓率、治疗率及血压控制率甚不理想，分别为 41.0%、34.9%及 11.0%，均低于全球平均水平，亟需进一步改善。
此外，高血压患者血压不受控或受控程度不达预期已经是全球性的公共卫生难题，高血压控制率呈“女性平均血压控制率高于男性患者，发达国家/地区患者血压控制率高于发展中国家/地区患者血压控制率”的趋势。血压未受控患者主要由未能遵医嘱服药的依从性较差患者、服用大于等于三种降压药物（需包含有利尿药）但仍无法达到血压控制的难治性高血压患者、同时患有高血压及其他基础疾病的高风险患者群体以及对服用高血压药物有抵触情绪的患者四大类群体组成。
近些年来，以微创介入方式行经导管去肾交感神经术（RDN）快速发展，临床试验结果可喜，有望成为解决高血压控制率低下问题的破局者。
CIC灼识咨询执行董事刘立鹤先生首先向与会的各位专家介绍了蓝皮书的主要框架内容。蓝皮书围绕高血压及哮喘两大公共卫生难题，从流行病学、治疗需求、临床试验设计分析、数试验据对比和专利布局等多个维度详细研究了介入手术方式在治疗高血压和哮喘未来发展前景。
解读五大焦点问题，多维度重新认识RDN
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焦点1：中国高血压的诊疗现状及诊疗过程中的难点？高血压未来治疗的发展方向以及对于未受控高血压患者的血压目标值和降压策略？
孙宁玲教授提到，高血压是我国目前发病率最高的慢性病，患病人数多达3亿，但血压控制率则很低。为建设2030健康中国，患者及医生仍需在疾病知晓率、治疗率及血压控制率方面共同努力达到预期目标。对于中国，乡镇农村的高血压病人占比较多，在疾病知晓、治疗及血压控制方面都存在较大的挑战和困难。就日常生活而言，有两个致高血压的主要因素，一是摄盐量多，二是肥胖，再加之不良的生活方式，情绪因素等都参与到了这一疾病的发展。
从1999年至今，我国已经发布了四部高血压诊疗指南，随着对高血压的认识和理解，指南也逐渐在改进治疗策略。高血压的诊断也是以诊室血压（≥140/90mmHg）为标准的，降压治疗以诊室收缩压＜140mmHg达标。高血压的药物治疗过程中，患者常常依从性不好，不遵医嘱，随意不断地换药，服药种类多等，因此在治疗中应格外注意此类问题。对抗高血压药物有不良反应、合并疾病多、激素紊乱、糖尿病等的高血压患者，去肾交感神经术（RDN）的开创为此类高血压患者提供了一种非药物治疗手段。我国也在RDN的研发和推广中坚持不懈地努力，积极开展临床试验，例如本土公司信迈开展的SMART试验已经达到国际先进水平。RDN可以减少难治性高血压患者的用药量，对一级、二级或没有合并症的单纯高血压有可能可以达到根治的效果，让患者完全摆脱服药，但这仍需大量临床试验去验证。由此看来，RDN可对高血压的治疗提供一种药物治疗以外的选择。
焦点2：RDN的前世今生？为什么需要RDN？RDN在中国处于什么阶段？
王捷教授是最早研发RDN的学科带头人之一。王捷教授表示这一疗法起源于一个临床上的偶然发现。2000年左右，有一个病人患有肾绞痛，王捷教授和同事在患者肾动脉周围注射了利多卡因进行治疗。在术后偶然地发现患者血压降低，王捷教授和他的两位同事Howard Levin和Mark Gelfand意识到这可能是因为阻断了肾动脉周围的神经而降低了血压。依此观察和思路，他们在文献检索中了解到在20世纪30-40年代，由于当时还没有有效的抗高血压药物，对所谓的恶性高血压（对血压高且发展快，且在较短时间内可引起患者死亡的高血压）的治疗方法是采用外科手段剥离肾动脉周围的神经、切除肾交感链的方式进行治疗。
这项临床试验纳入了1000多例病人并随访了很多年，证明可有效的减低患者血压。所以去肾交感神经来降低交感神经张力治疗高血压，有着非常坚实的解剖学基础和临床证据 。随后王捷教授团队又做了一系列动物实验，证明了在适当的动物模型基础上阻断肾交感神经 可以改善动物模型的疾病症状。后期随着技术的不断发展和理论的不断更新便发展出了各类RDN技术平台。
现如今，已有多种抗压药物，近两三年，还有数个新型抗高血压药物问世，如内皮素受体拮抗剂，RANI和醛固酮受体拮抗剂，那为什么大家还在不断寻找治疗高血压的方法呢？
众所周知，高血压患者基数大，抗高血压药物疗法存在患者依从性较低、血药浓度存在波峰波谷因此较难达到24小时血压控制达标、以及难治性高血压患者药物治疗效果不佳等缺点。因此，学界和业界一直都在寻找新的抗高血压药物，即所谓“超级抗高血压药物”，这一药物应当具有三个特征：1）一次治疗，长期获益，不存在服药依从性的问题；2）治疗后降压效果稳定；3）较一般抗高血压药物降压效果更好一些。然而，这样的药物一直没有出现，而器械治疗高血压很可能会成为这一理想治疗方法最有力的竞争者；RDN是其中最有代表性的治疗方法，并已积累了完整证据链显示了其治疗高血压的安全性和有效性。
对于RDN的研发，中国和欧美站在同一起跑线，甚至在某些方面领先于欧美。我国开展的RDN临床试验科学性强，针对中国本土的临床真实世界环境设计切实可行的试验方案，规范和优化手术操作流程，严格监测药物依从性，采取了一系列方式保证试验结果的可靠性和可溯源性。试验方案具有前瞻性，不仅可以回答RDN治疗高血压降压幅度的问题，还可以回答术后可以减少多少抗高血压用药的问题，提早关注到药物复合指数的必要性和重要性，引领国外众多临床试验将药物复合指数作为试验的临床终点之一 。特别需要指出的是，我国积极研发肾神经标测技术， 可以做到有选择性地、精准的去除肾交感神经。
焦点3：实施RDN手术的感受？推广RDN手术面临的挑战？
胡嘉禄博士在2017年做了第一台RDN手术，但当时采用的是盲法消融，手术进行时间较短，但是不知道治疗效果，只能通过术后随访的结果进行评估。因此这也促使大家寻找可以在术中精准地找到交感神经并进行消融的方法，于是，肾神经标测技术出现了：在完成肾动脉造影后，从肾动脉的远端到近端，从分支到主干寻找阳性反应的点位，即可以在行电刺激时可使血压升高一定幅度的“热点” ，然后进行消融，消融后再对消融位点再进行电刺激来检测消融是否成功，如未成功再进行二次消融。
RDN手术在肾动脉入口和放置消融电极位置上有一定操作困难，确保手术过程中电极位置的稳定不移位，还要灵活操作使电极位置和角度发生改变，对不同部位进行消融，还应注意减少术中的操作损伤。对于医生而言，肾神经选择性标测过程中对有创血压电刺激的判断是一个难点，因为影响患者有创血压的因素很多，如患者的呼吸幅度、紧张程度、电刺激引起的疼痛，要准确判断热点有一定困难。从手术的效果来看，选择性标测RDN相较于盲目消融手术降压幅度更大，比盲法消融效果更好。
在未来，多电极肾神经标测/选择靶向性消融技术、消融点位的判断等仍待进一步发展。对于难治性高血压、用药依从性不佳或药物不良反应明显的患者，RDN的安全性和有效性已初见成效，相信随着手术技术的不断完善和推广，心内科医生也愿意推荐这个疗法。在国外的一些调查问答中，很多患者表示哪怕承担一定的手术风险，也很愿意通过一次手术来获得降压的明显获益。
王捷教授补充道，RDN手术不是像传言所说是一个没有技术含量的手术， 如果已经有很好的电生理和冠脉的介入手术技能的医生也至少需要实施3-5例RDN手术才能初步掌握相应的步骤和技巧。
焦点4：怎么看待RDN临床试验设计难点？如何评价去年年底美敦力的Spyral HTN-ON MED 临床试验的未能达到主要有效性终点？其他正在进行的临床研究例如本土公司信迈的SMART研究的试验设计相较Spyral HTN-ON MED有什么差异性？
孙宁玲教授表示，SPYRAL HTN-ON MED的结果整体有效，安全，虽然两组间的动态收缩压未见显著差异，但诊室收缩压则有显著性差异，对该临床研究结果仍持乐观正向态度，今后仍有望为血压控制不良的高血压患者运用RDN介入技术进行治疗。SPYRAL HTN-ON MED扩展研究未能达到其全天24h动态收缩压的显著性差别可能与临床试验执行因素有关：虽然SPYRAL HTN-ON MED和OFF MED的试验设计在SYMPLICITY HTN-3的基础上做了大量的改进，在有效性终点上强化了动态血压在评估控制血压中的作用，即关注了全天的血压还重视夜间的动态血压，同时提出胜率（Win Ratio）的概念。在全队列研究中显示了美敦力RDN导管的效果。但在临床试验实际操作层面由于Covid-19疫情的影响，特别是假手术组用药明显增加，使得其主要有效终点未能达到优效性检验的结果，但是扩展研究中的诊室血压的降压效果与其他以往RDN研究结果高度的一致。
总体而言，目前的数个处于临床阶段、治疗高血压的肾动脉消融技术平台存在一系列的问题和挑战：1）不能标测肾神经/选择性去除交感神经，无法在术中即时确认是否去除肾交感神经，一侧肾动脉需消融20个位点以上, 需要手术效果预测因子；2）不能回答器械治疗高血压临床重大问题：RDN术后是否可以在少服或不服抗高血压药物的情况下控制血压达标？3）在试验过程中极难管控患者抗高血压药物的变动、特别是假手术组患者在6个月的试验期间收缩压≧150mmHg时会增加药物, 就会使得药物对试验结果产生了重大干扰。在中国的真实临床世界中，因患者更为难以管控其服药依从性和伦理问题，尤其难以施行三个月以致六个月固定的抗高血压处方；4）以24小时动态血压作为主要终点会受到多重因素的干扰。而各个国家的高血压诊断、管理指南都基于诊室血压制定指南(除加拿大)。本土公司信迈医疗的SMART试验正是基于上述诸多问题和挑战而开展的，是中国RDN领域中治疗高血压，唯一以系列同行评议科学论文构建了从临床前验证、到临床试验手段、临床方案等较为完整证据链支撑的研究，理念科学、先进前瞻、设计严谨、操作严苛、符合中国临床实际，具有多个由中国学者首创的特征：1）运用肾神经标测/选择靶向性消融技术进行RDN手术；2）在临床/统计专家/审评中心的指导下, 前瞻性的设计了药物复合指数, 采用双临床终点来评价肾神经标测/选择靶向性消融的有效性，即RDN术后6个月患者的诊室收缩压达标率和降压用药的变化。允许在试验过程中以血压达标为标准调整药物，使入选患者血压控制达标，符合伦理和患者的利益；将药物指数作为RDN治疗高血压的一个主要临床终点, 回答了RDN/器械治疗高血压的重大问题：术后患者是否可在少用或不服用抗高血压药物的情况下使血压达标。截至目前，SMART试验已经完成了全国16家中心全部患者的入组，其6个月随访结果证明了使用信迈医疗经导管肾动脉交感神经射频消融系统治疗高血压的安全性和有效性。在高血压患者一侧肾动脉施行约4次射频消融可显著降低患者抗高血压药物的服用量，使其血压控制达标＜140mmHg，回答了器械/RDN治疗高血压的重大临床问题即RDN手术可使高血压患者在显著减少服药量的情况下使血压控制达标。SMART试验的完整数据结果将于明年在中国、欧洲、美国主要心血管专业会议上进行发布。
焦点5：雅培、波科等公司都有RDN产品停止研发的情况，中国企业在研发RDN产品过程中可能会面临的挑战和困难？
王捷教授表示，雅培和波科没有完全停止研发RDN产品。如去年雅培等会同风投对Ablative Solutions公司投资近1亿美元。该公司致力于研发化学消融，用无水乙醇进行化学消融，采取微针注射到肾动脉周围来阻断甚至损毁肾神经。但仍面临无法精准标测肾交感神经的问题。不论是化学消融，射频消融还是超声消融，临床患者的应答率都为60%左右，这是由肾动脉周围的神经组分所决定，经解剖学、免疫组化、电镜和电镜示踪等技术证实肾动脉周围有不同的神经组分，肾交感神经约为60-70%。这些公司也在继续探知或研发精准标测消融。
一个新兴治疗手段自概念的提出、到临床验证再到临床普及，其间往往需要经历十数年的探索。国外的相关医疗器械研发公司在研发过程中建立了一系列的专利，国内在研发过程中要善于发现专利的突破点。
重度哮喘缺乏有效治疗手段，仍存在巨大未满足临床需求
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根据王辰院士团队在柳叶刀杂志上发布的患病率数据，估计2021年中国哮喘患病人数约有6380万人，其中重度哮喘患者约有405万人。近年来我国哮喘患者患病率呈逐年上升趋势，预计2025年我国哮喘患病人数将达到约7540万人，其中重度哮喘患者约536万人。然而，研究显示，基于2010-2011年全国8省市抽样调查数据，我国哮喘患者病情控制率仅为40.1%，部分控制率为42.58％，未控制率为16.91%。
龙发教授表示，目前我国重度哮喘治疗方式仍以药物为主，其中包括抗IgE单抗、抗IL-5单抗、抗IL-5R单抗、抗IL-4R单抗和大环内酯类抗生素。除以上药物治疗外，支气管热成形术（Bronchial Thermoplasty，或BT疗法）是目前唯一批准用于治疗药物治疗效果不佳的重度哮喘患者的器械疗法。我国哮喘患者病情控制率偏低，仍有较大的提高空间，而BT疗法正可有效填补药物治疗的不足。支气管热成型术（或支气管射频消融术）热消融系统，可通过经支气管镜用电极向支气管壁递送射频消融能量去除病理性增生的气道平滑肌，抑制相关的神经以及免疫通路，消除在支气管平滑肌受到外界激惹因素而导致的气道挛缩狭窄，达到治疗哮喘的目的，且患者术后创伤小、恢复快，一般术后即可下床行走。BT疗法的长期安全性有效性结果已经被AIR2研究5年随访和10年随访结果分别所证实。AIR2研究10年随访结果显示，患者在接受BT治疗10年后仍有临床获益，BT治疗的疗效持续且稳定，接受BT治疗的患者哮喘症状发作次数、因哮喘发作而进入急诊次数以及因哮喘入院接受治疗次数的均值呈逐年下降趋势并持续保持在较低水平。龙发教授强调：“BT可以减少重度哮喘患者的急性发作，对提高患者生活质量有着重要的临床意义”。如果用于这一治疗的设备和器械能够国产化，改变目前价格昂贵的状况，在临床上会有良好的应用前景，使更多的病人获益。
龙发教授进一步介绍道，本土信迈医疗器械有限公司是中国支气管射频治疗哮喘产品的领跑者。“信迈”正在开展一项前瞻性、多中心的随机对照临床试验（BATA试验：Bronchial Ablation for Treatment of Asthma，NCT03765307）以评估其所研发产品的安全性和有效性，试验由广州呼吸健康研究院副院长、广州呼吸疾病研究所副所长、广医一附院呼吸内科学科主任李时悦教授牵头，由龙发教授本人担任该试验的主研之一，将在近期完成全部患者入组。目前“信迈”的支气管消融系统是中国唯一处于NMPA注册临床试验、用于治疗哮喘的支气管消融产品。
在解读会的最后，各位专家表示：《中国高血压及哮喘介入治疗蓝皮书》从循证医学角度系统的梳理了中国高血压患者、哮喘患者的基本问题、药物治疗方式、器械疗法和临床试验数据，全方位展现了介入疗法有章可循的安全有效。相信随着蓝皮书的发布，能够让更多患者和医生了解到高血压及哮喘介入疗法的先进理念和创新技术，最终让广大患者真正获益。