近年来血脂领域新药物、新靶点和新策略的相关研究层出不穷。2022年发布的多项临床研究结果为降脂治疗带来了一些新方向和新见解。

在研究期间，联合治疗组的LDL-C中位数低于高强度他汀单药治疗（58 vs 66 mg/dL），而且接受联合治疗的患者在1年（73% vs 55%）、2年（75% vs 60%）和3年（72% vs 58%）时有更高比例的患者达到低于70 mg/dL（1.8mmol/L）水平，两组有显著统计学差异。联合治疗组LDL-C的更大的下降可能是因为联合治疗通过不同的机制提供降低LDL-C的双重作用，同时抑制胆固醇合成和肠道胆固醇的吸收；而大剂量他汀的应用LDL-C的进一步降幅是有限的，这是由于一味抑制内源性胆固醇的合成，会上调PCSK9水平、增加肠道胆固醇吸收，冲抵了剂量增加带来的降胆固醇作用。同时，与高剂量他汀组相比，联合治疗组在耐受性方面具有优势，因不耐受或不良事件发生停药或减少剂量的比例较低，有显著统计学差异。RACING试验入选的是韩国人群，研究结果对于东亚人群特别是在遗传背景上高度相似的中国人群有很好的借鉴意义。

研究结果显示：NSTEMI后一周内启用他汀基联合依洛尤单抗的强化降脂策略，可在1年内显著抑制动脉粥样斑块体积百分比（PAV）（-2.29%±0.47%vs-0.61%±0.46%，P=0.009）；增加斑块稳定性，表现为斑块最小纤维帽厚度（FCT）显著增加（+42.7vs +21.5μm，P=0.015），最大脂质弧度显著减少（-57.5ovs. -31.4o，P= 0.04）。

2. PACMAN-AMI研究是一项双盲、安慰剂对照、随机临床试验，研究结果于ACC 2022重磅公布，全文同步发表于JAMA。

该研究纳入欧洲多中心300名接受冠状动脉介入治疗（PCI）的急性心肌梗死（AMI）患者，在高强度他汀（瑞舒伐他汀20mg/日）治疗基础上，随机分为阿利西尤单抗组（148例，150mg/2周，首次注射为PCI后24小时内）和安慰剂组（152例）。在基线和随访52周时，分别对患者的两支非罪犯血管行IVUS、OCT及近红外光谱成像（NIRS）检查。以IVUS测量的PAV作为主要终点，OCT测定的FCT以及NIRS测定的斑块内脂质核心负担指数作为次要终点。

研究结果显示：AMI后24小时内启用高强度他汀联合阿利西尤单抗治疗52周，与安慰剂组相比，显著降低PAV（-2.13% vs -0.92%，P＜0.001＝，减少斑块脂质负荷（-79.42 vs -37.60，P=0.006），增加斑块FCT（+62.67 vs +33.19 μm，P = 0.001），从而促进非罪犯血管斑块消退。

这两项研究均提示，PCSK9i在显著降低LDL-C的同时，可稳定/逆转动脉粥样硬化斑块；与早前的GLAGOV研究、OCT研究等的结果一致，但覆盖人群和斑块检测手段更丰富和科学，结果都指向降低LDL-C心血管获益的本质与其改善斑块易损特性的病理生理过程有关，与FOURIER和ODYSSEY OUTCOME的研究结果相呼应。这些影像学研究结果实际上是补充了证据链上的中间环节，完善了胆固醇理论的逻辑完整性。

研究结果显示：与安慰剂组相比，培马贝特治疗4个月对血脂的影响：TG -26.2%，极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇 -25.8%，残余胆固醇 -25.6%，脂蛋白(Apo)C-III -27.6%, ApoB 4.8%。但随访期间主要复合终点事件及不良事件的总发生率与安慰剂组无显著差异。且培马贝特增加肾脏不良事件和静脉血栓栓塞事件的发生，但降低非酒精性脂肪肝的发生。

由于此前贝特类相关心血管获益研究结果仅来自于亚组分析和荟萃分析，培马贝特作为高选择性过氧化酶体增殖物激活受体（PPARa）调节剂能更为显著地降低TG水平，因此PROMINENT作为CVOT研究曾被寄于厚望。然而，在该项研究中，培马贝特对非HDL-C几乎没有降低，ApoB反而有轻度升高，研究出现阴性结果并不意外。ApoB和非HDL-C涵盖了所有的致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒和所携带的胆固醇，如果不能有效降低则很难有临床获益。尽管如此，培马贝特的“失败”不能简单推及其他贝特类药物或降TG药物。

（一）靶向PCSK9

Inclisiran——全球首个降低LDL-C的小干扰RNA（siRNA）药物。

英克西兰通过靶向降解肝脏PCSK9 mRNA水平，实现肝脏表面LDL受体上调，从而降低LDL-C水平。全球Ⅲ期临床试验（ORION-9/-10/-11）结果已证实每年两次皮下注射英克西兰可长久平稳降低LDL-C，降幅达50%以上。

ORION-3是一项为期4年，安慰剂对照，ORION-1研究的开放标签扩展研究，旨在探讨英克西兰的长期疗效和安全性。研究结果于AHA 2022重磅公布，并于近期发表于The Lancet Diabetes & Endocrinology。

为期1年的ORION-1试验纳入具有ASCVD或ASCVD高风险、或经最大限度的药物治疗LDL-C水平仍高的497名患者，其中290名inclisiran组和92名安慰剂组进入ORION-3试验。主要疗效终点是从ORION-1开始到ORION-3试验的第210天，仅使用inclisiran组的LDL-C百分比变化（共接触inclisiran约570天）。次要和探索性终点包括4年内（约1440天）各组LDL-C和PCSK9水平变化以及安全性评估。

研究结果显示：ORION-3试验的第210天，inclisiran组LDL-C降幅达47.5%，疗效可持续4年以上，4年的LDL-C平均降幅为44.2%；PCSK9降幅为62.2%～77.8%。且4年中inclisiran显示出良好的安全性及耐受性。相比PCSK9单克隆抗体，inclisiran作用在更上游的mRNA水平，且化学结构稳定，不易降解，可常温保存，仅需一年注射两次，能够发挥缓释、长效的降低LDL-C作用，极大程度解决了使用最大耐受剂量他汀类药物或联合降胆固醇用药依从性和耐受性不佳的困扰，可实现长期治疗、低频治疗。

（二）靶向脂蛋白(a)[ Lp（a）] 

大量遗传学和流行病学证据已证实，Lp（a）是ASCVD和主动脉瓣狭窄的独立危险因素。目前认为，Lp（a）相关的致ASCVD风险主要体现在促动脉粥样硬化、促血栓形成和促炎症反应。FOURIER和ODYSSEY OUTCOME的亚组分析显示，降低Lp（a）可能获得独立于LDL-C的临床获益，提示Lp（a）有望成为下一个血脂干预的靶点。旨在降低Lp（a）的反义寡核苷酸（ASO）药物和siRNA制剂正在临床试验中。

1.olpasiran——一种减少肝脏Lp（a）合成的siRNA药物。

OCEAN(a)-DOSE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的II期临床试验。研究结果于AHA 2022重磅公布，并同期发表于New England Journal of Medicine。

该研究纳入281例Lp（a）超过150nmol/L且有ASCVD的患者，随机进入安慰剂组及olpasiran皮下注射组（每12周1次10mg、75mg、225mg，或每24周1次225mg），主要终点是用药后第36周Lp（a）的降幅。

研究结果显示：第36周时，安慰剂组Lp（a）平均增加了3.6%，而olpasiran以剂量依赖的方式大幅降低了Lp（a）浓度，校正安慰剂组后的平均降幅：10mg组 -70. 5％，75mg组 -97.4％，225mg组/12周 -101.1％，225mg组/24周 -100.5％。各试验组的不良事件总发生率相似。

2. SLN360——另一种新型的siRNA药物。

SLN360通过阻断合成Lp（a）的关键成分apo（a），来降低Lp（a）水平。

APOLLO Ⅰ期试验结果于ACC 2022正式发布。该研究纳入32名Lp（a）超过150nmol/L且无ASCVD的患者，随机进入安慰剂组和单次SLN360皮下注射组（30mg、100mg、300mg或600mg）。结果显示， SLN360呈剂量依赖性地降低Lp（a）水平，且持续至少150天；300mg和600mg SLN360组使Lp（a）最高下降96％和98％。高剂量SLN360使LDL-C和apoB降低20％～30％。该研究将继续随访至365天，以进一步评估SLN36降脂作用持续时间及安全性。

Lp（a）的不同类型小核酸药物的研发，填补了目前缺乏Lp（a）特异干预手段的空白；同时Lp（a）是否能成为新的干预靶点，还需等待相关的CVOT研究（Pelacarsen，HORIZON研究）结果的公布。

（三）靶向血管生成素样蛋白3/ANGPTL3

ANGPTL3是降脂治疗的新兴靶点，通过抑制脂蛋白脂酶（LPL）和内皮脂酶（EL）活性，调节LDL-C和TG的分解代谢，无须依赖LDL受体作用。人群中该基因的功能缺失，可导致TG和其他致动脉粥样硬化脂蛋白水平降低，且冠心病风险下降。

vupanorsen——一款靶向ANGPTL3 mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物。

vupanorsen通过N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）分子靶向肝细胞，抑制ANGPTL3合成，提高LPL活性，从而降低富含TG脂蛋白（TRL）的水平。

TRANSLATE-TIMI 70 2b期研究结果于AHA 2022公布。该研究纳入286名接受他汀治疗后非HDL-C超过100mg/dl且TG水平为150～500mg/dl的患者，随机进入安慰剂组和多剂量vupanorsen组（每4周80mg/120mg/160mg，每2周60mg/80mg/120mg/160mg），观察24周非HDL-C降幅（主要终点），和TG、LDL-C、apoB以及ANGPTL3降幅（次要终点）。

研究结果显示：所有剂量vupanorsen组非HDL-C均有显著降幅（22.0％～27.7％）。TG和ANGPTL3的降幅呈现剂量依赖性（TG：41.3％～56.8％；ANGPTL3：69.9％～95.2％）。而vupanorsen对LDL-C和apoB水平降幅有限（LDL-C：7.9％～16.0％；apoB：6.0％～15.1％）。

ANGPTL3全人源化单克隆抗体（evinacumab）

此前即2021年发布的一项ANGPTL3全人源化单克隆抗体（evinacumab）对纯合子型家族性高胆固醇血症（HoFH）患者降脂疗效与安全性评价的Ⅲ期随机对照双盲临床研究（ELIPSE-HoFH研究）中，evinacumab显示出良好的效果，降低LDL-C的作用独立于LDLR，被视为家族性高胆固醇血症治疗的新希望。然而，可能由于类型和靶向的目标基因片段不同，不同的ANGPTL3i对血质谱的作用和不良反应存在异质性。

2022年血脂领域的相关研究给血脂管理带来很多活力和生机，但也有挑战和困惑。在新药、新观念汹涌而来及等待新药落地和循证支持的同时，我们仍然面临诸多临床问题：如何提高LDL-C的达标率和长期治疗依从性，如何有效降低LDL-C以外的血脂相关心血管剩余风险，如何提高临床医生对治疗策略的正确认知等。防治ASCVD，血脂管理仍需努力。