王洁 马为
北京大学第一医院
美国当地时间3月4日，2023年美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会（ACC.23/WCC）盛大开幕，大会最新临床试验（LBCT）专场首日，STOP-CA试验结果公布。严道医声网特别邀请北京大学第一医院马为教授团队进行点评解读，研究提示他汀类药物可能为改善蒽环类药物所致相关心肌损伤的手段之一。
研究背景
蒽环类药物（例如阿霉素，表阿霉素，去甲氧柔红霉素）是乳腺癌、淋巴瘤、白血病和肉瘤等多种肿瘤的标准化疗药物。
每年，超过1百万人接受蒽环类药物治疗，蒽环类药物的心脏毒性始于化疗的第一周期。根据人群、治疗时间和诊断标准的不同，使用蒽环类药物发生心力衰竭的风险可增加10-15倍。淋巴瘤是一种常见癌症（在美国每年诊断约90000例），生存率较高，且心脏功能障碍和临床心衰的发生率较高（高于乳腺癌）。
已发表的动物实验数据，回顾性研究和一项小型随机试验提示，他汀可能减轻蒽环类药物相关的左心室功能障碍，或降低心衰发生率。然而，近期一项比较阿托伐他汀和安慰剂的多中心随机试验，未能证实阿托伐他汀对24个月的左心室射血分数（LVEF）的保护作用。
研究方法
STOP-CA是一项多中心随机双盲、安慰剂对照试验。美国和加拿大的共9个中心参与试验。
入选标准：1. 淋巴瘤（霍奇金或非霍奇金）。2. 拟接受蒽环类药物化疗。3. ≥18岁。
排除标准：1. 已使用他汀，或根据指南，有他汀使用指征。2. 妊娠或哺乳。3. 无法签署知情同意。4. 存在无法解释的持续转氨酶升高（>正常上限3倍）。5. 联合口服环孢素。6. 存在禁忌症，无法接受核磁检查（体内存在金属物，严重幽闭恐惧，起搏器等）。
治疗前，需要完善心脏核磁（CMR）、超声心动图和血液学检查（包括血常规、转氨酶、基础代谢指标、血糖，非空腹血脂）。将所有入选患者随机分成2组，分别接受阿托伐他汀40mg每天一次或安慰剂治疗，之后开始第一次化疗。在研究第1个月、3个月、6个月分别行血液学检查、监测安全性，第12个月行CMR、超声心动图和血液学检查。
研究终点：1. 主要终点：LVEF下降≥10%且<55%的患者比例。2. 次要终点：LVEF下降≥5%且<55%的患者比例。探索性终点：两组LVEF的绝对下降值；基于LVEF的绝对变化值，进行预设亚组分析；心衰的发生率。
图1 主要研究过程
研究结果
300例患者随机分成2组，150例接受阿托伐他汀，随访期间4例死亡、4例失访，12个月时142例接受评估；150例接受安慰剂，随访期间4例死亡、2例失访，12个月时144例接受评估。
基线时，整个研究人群的LVEF为63±4.6%。总共286例参与者（95%）完成试验。12个月时，整个研究人群的LVEF为59±5.9%，46例参与者（15%）的LVEF下降≥10%且<55%，64例参与者（21%）的LVEF较化疗前下降≥5%且<55%。本研究采用CMR和超声心动图测定LVEF，77%患者随访时进行了CMR。研究药物的依从性>90%。
图2 受试者基线特征
主要终点：主要终点的发生率在阿托伐他汀组和安慰剂组分别为9%和22%（P=0.002）。安慰剂组和阿托伐他汀组相比，接受蒽环类药物治疗后LVEF下降≥10%且<55%的风险几乎达3倍（OR2.9，95%CI 1.4-6.4）。
图3 主要研究终点
次要终点：阿托伐他汀组和安慰剂组的次要终点发生率分别为13%和29%（P=0.001）。
探索性终点：在阿托伐他汀组，治疗前平均LVEF63%，12个月时为59%，平均下降4%。在安慰剂组，治疗前平均LVEF63%，12个月时为57%，平均下降5%。两组的LVEF改变相差1%（P=0.029）。两组发生心衰均为11例（P=0.77）。
在预设亚组分析中，分析基于性别、年龄、蒽环类剂量和肥胖进行分组，治疗前后LVEF的绝对变化值差异。结果提示，女性、年龄>52岁、蒽环类剂量≥250mg/m²以及肥胖（BMI≥30kg/m²）亚组在接受他汀治疗后LVEF下降值低于安慰剂组。
图4 探索性终点——亚组分析
重点关注的副作用：两组肌肉疼痛，AST/ALT升高，肌炎和肾衰竭的发生率均无显著差异。
图5 重点关注的不良反应
实验室指标：在治疗前，两组的总胆固醇水平和LDL水平无差异。治疗后阿托伐他汀组LDL水平下降37%，其他实验室指标无明显或预期外变化。
研究点评
蒽环类药物目前仍是多种恶性肿瘤的一线化疗药物。尽管蒽环类药物延长了肿瘤相关长期生存，但代价是不容忽视的心脏毒性。蒽环类药物以剂量依赖的方式引起心肌细胞损伤和凋亡，并引起左心室功能障碍和临床心衰。目前蒽环类药物仍是化疗相关心肌病、心肌损伤的首位原因。
右丙亚胺是目前FDA唯一批准用于预防蒽环类化疗相关心脏毒性的药物。但由于其降低肿瘤相关存活、增加继发肿瘤的风险，限制了其在临床的应用。其他心脏保护药物，主要是β受体阻滞剂，ACE抑制剂和ARB等神经内分泌拮抗剂，被证实在肿瘤患者可能降低心脏毒性风险。但由于上述药物对血压的影响、也限制了其应用。
他汀类药物被广泛用于动脉粥样硬化性心血管疾病的一级和二级预防。除调节血脂之外，既往研究提示他汀存在多效性，包括抗炎、抗氧化应激、改善内皮功能等。他汀是否能预防蒽环类药物的心脏毒性尚无定论，既往研究结果不一致。2021年一项Meta分析纳入2项RCT和4项队列研究，发现他汀治疗在接受蒽环类和/或曲妥珠单抗的患者能降低心脏毒性约50%[1]。但在2022年一项RCT中，在接受阿霉素治疗的279例乳腺癌和淋巴瘤患者，每天40mg的阿托伐他汀和安慰剂相比，2年LVEF下降值无差异[2]。
而STOP-CA作为迄今最大规模的RCT，证实每天40mg的阿托伐他汀和安慰相比，1年时LVEF下降的发生率更低。本研究是一项高质量RCT。虽然在接受化疗的门诊病人开展心脏研究是具有挑战性的，而且研究在COVID-19疫情期间开展，但本研究入选率100%，且100%的参与者基线都测了LVEF，95%参与者完成随访、失访率低，药物依从性>90%，上述都保证了研究质量。STOP-CA的主要研究终点是1年时LVEF下降≥10%且<55%，受样本量限制，本研究不具备足够把握度评估他汀对临床心衰的影响，但本研究的终点是目前指南推荐和各种临床研究广泛采用的亚临床终点、具有一定临床意义。此外，本研究的活性药物阿托伐他汀安全性良好，对心率、血压和实验室指标没有影响，且实验期间未观察到严重不良反应。
他汀对蒽环类心肌毒性的保护机制尚未完全明确。在阿霉素诱发心脏毒性的小鼠模型中，他汀预处理表现出左室功能改善，氧化应激减少，炎症反应减轻，细胞因子释放减少和心肌细胞凋亡减少[3]。
同时在他汀治疗组与对照组间LVEF的差异只有1%，是否可以确实转化为临床获益有待明确。而且在心脏功能的评价指标方面，可以考虑使用更为敏感的指标如左室整体应变，这也是ESC肿瘤心脏病学指南推荐的。除此之外，心脏舒张功能等的评价以及新的药物如SGLT2抑制剂等的作用，都有待探索。
总之，本研究提示他汀可能作为预防蒽环类药物相关心肌损伤的手段之一。目前PREVENT研究等仍在进行中，预期未来能为这一策略提供更多证据。
参考文献：
[1] Obasi M, Abovich A, Vo JB, Gao Y, Papatheodorou SI, Nohria A, et al. Statins to mitigate cardiotoxicity in cancer patients treated with anthracyclines and/or trastuzumab: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2021;32:1395–405.
[2] Hundley WG, D ’Agostino Ralph, Crotts T, Craver K, Hackney MH, Jordan JH, et al. Statins and Left Ventricular Ejection Fraction Following Doxorubicin Treatment. NEJM Evidence. 2022;1:EVIDoa2200097.
[3] Riad A, Bien S, Westermann D, Becher PM, Loya K, Landmesser U, et al. Pretreatment with statin attenuates the cardiotoxicity of Doxorubicin in mice. Cancer Res. 2009;69:695–9.