ACC2023丨李妍团队:口服PCSK9抑制剂——MK-0616的有效性和安全性研究

张明明 李妍

空军军医大学唐都医院

背景介绍

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的重要病因。针对高LDL-C的人群,尽管指南建议使用他汀类药物降低LDL-C,但其降LDL-C的效果多不尽如人意,例如阿托伐他汀钙降低LDL-C幅度约为37%,仍难以使LDL-C降至目标值或降幅50%。

随着PCSK9靶点的发现,降脂药物迈入一个新的时代。PCSK9抑制剂(PCSK9i)降LDL-C的力度超50%,可有效降低ASCVD事件风险,但目前已上市的三款药物evolocumab(依洛尤单抗),alirocumab(阿利西尤单抗),Inclisiran均为皮下注射制剂,患者依从性差。因此,研发安全有效的口服PCSK9i,将有望改善其依从性。

MK-0616是一种口服生物利用型肾排泄的PCSK9大环肽抑制剂(图1)。Douglas Johns博士在2021年11月15日美国心脏协会(AHA)中公布的关于MK-0616的两项 I 期研究中:单剂量MK-0616治疗可使游离PCSK9下降>90%,MK-0616与他汀类药物联用治疗14天后血浆LDL-C下降约65%。基于此背景下,2023年3月6日,美国心脏病学会年会暨世界心脏病学大会上Christie M. Ballantyne教授发表了口服PCSK9抑制剂MK-0616的最新2b期研究结果,评估了MK-0616降低LDL-C的有效性及安全性。

图1. MK-0616的开发:一种口服PCSK9i

研究结果

该药物临床试验是一项2b期随机、双盲、安慰剂对照研究,筛选并纳入了8个国家、63个中心的18-80岁的381例患者。入组后以1:1:1:1:1随机分至MK-0616不同剂量6mg(n=77)、12mg(n=76)、18mg(n=76)、30mg(n=76)或安慰剂(n=76)治疗,每天一次。完成8周治疗期和8周安全随访期的共有358(94.2%)人(图2)。主要有效性终点为第8周时LDL-C与基线的百分比变化。主要安全性终点为不良事件(AE)发生率和因AE而中止研究的患者比例。次要研究终点包括ApoB和非-HDL-C较基线水平的百分比变化,随访至8周时LDL-C达标的患者比例。

图2. 研究流程图

各组患者的基线特征基本一致:中位年龄为62岁,49%为女性,平均LDL-C水平为119.5mg/dL。在被随机分组的患者群体中,38.6%为临床ASCVD,56.4%为中/高ASCVD风险,4.7%为临界风险。此外,39.4%、34.6%和26.0%的患者分别未接受他汀治疗、接受低中强度他汀治疗、接受高强度他汀治疗(图3)。

图3. 各组患者的基线特征

在第8周时,与安慰剂组相比,不同剂量MK-0616都能显著降低患者的LDL-C。6 mg、12 mg、18 mg和30 mg各剂量组的LDL-C水平较基线下降幅度分别为41.2%,55.7%,59.1%和60.9%(P值均<0.001)。第2周即已接近全效,降脂效果在八周治疗期内持续存在(图4)。

图4. 主要终点

在次要终点方面,ApoB和非HDL-C的改善与观察到的LDL-C的改善一致。第8周时,与安慰剂组相比,6 mg、12 mg、18 mg和30 mg各剂量组的ApoB与基线变化百分比的均值分别为-32.8%、-45.8%、-48.7%和-51.8%,非HDL-C与基线变化百分比的均值分别为-35.9%、-50.5%、-53.2%和-55.8%,LDL-C达标者比例分别为80.5%、85.5%、90.8%和90.8%,而安慰剂组为9.3%(图5)。

图5. 次要终点

安全性评估方面,在为期16周的研究中,所有组中出现不良事件的患者比例相似:分别为34(44.2%)、30(39.5%)、33(43.4%)、32(42.1%)和33(44.0%)。总体来说,没有出现严重不良反应且没有发生剂量依赖性的不良事件(图6)。

图6. 在16周内的安全性和耐受性

研究结论

张明明副教授:本次大会中新型口服PCSK9i药物MK-0616药物的2b期临床研究结果表明, MK-0616在6mg-30mg范围内降脂效果良好,除6mg降脂幅度约40%外,其他剂量均能达到降低>50%的预期效果。ApoB和非HDL-C水平的改善进一步佐证了其调脂效果。另外,MK-0616在上述剂量范围内安全性均良好,严重不良反应和因不良反应而停药的发生率较低。继2021年AHA大会上MK-0616药代动力学结果亮相之后,本次大会的2b期临床研究进一步证实了其临床应用效果,在未来更大样本的III期临床研究中KM-0616能否依然有良好表现值得期待。

李妍教授:PCSK9i带来了改变调脂治疗格局的新可能。随着依洛尤单抗、阿利西尤单抗两款短效药和Inclisiran长效药的问世,PCSK9i的研发热度高涨。但皮下注射的给药途径使得PCSK9i的推广应用和患者依从性受限,因而口服型PCSK9i逐渐成为热点。除MK-0616外,目前尚有AZD8233、NNC0385-0434、CVI-LM001、DC371739等药物也进入临床研究阶段。本次大会MK-0616 2b期临床结果揭示了口服型PCSK9i的可行性。但之前的药代动力学研究也表明,口服PCSK9i生物利用度低,需要每日服用以维持血药浓度,成本可能仍然较高。PCSK9i如何能更广泛惠及患者,研发之路任重道远。

专家简介


李妍

空军军医大学唐都医院

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教授,主任医师,博士,研究生导师,心血管内科主任。先后留学日本大阪大学,美国斯坦福大学斯坦福医院。享受空军优秀人才岗位津贴,担任美国心脏学会委员(FACC),美国心血管造影及介入学会(FSCAI)专家委员,全军心血管分会常委,首批国家卫健委介入培训导师,中国医师协会高血压分会委员,中国医师协会心血管分会委员,中华医学会心血管分会青委,陕西省心血管分会常委等任职。长期从事结构性心脏病、复杂冠心病介入治疗,临床经验丰富。获得全球ADR技术带教导师、左心耳封堵术带教导师,TAVR独立术者称号。开展多项临床新技术,荣获中华医学会首届中青年菁英奖(临床技术创新类)。主持国科金面上课题5项,军队及省部级课题及各类课题10余项,国家支撑计划子课题1项。发表SCI及中文核心期刊论文102篇,最高影响因子14.739。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省科技创新团队、陕西省青年科技奖。荣立个人三等功1次,获陕西省三八红旗手称号。


张明明

空军军医大学唐都医院

空军军医大学第二附属医院心血管内科副主任医师、副教授,前沿医学创新中心研究员,研究生导师。荣获陕西省青年科技新星,陕西省优秀博士学位论文,陕西省自然科学优秀学术论文奖等。陕西省肿瘤心脏病学专业委员会副主任委员,入选陕西省科技部专家库。主要从事心血管疾病的防治。擅长冠心病介入治疗,心衰,高血压病,心律失常起搏器治疗及先心病的诊治。近五年主持国家自然科学基金面上项目、国科金青年项目、陕西省项目、空军军医大学雏鹰计划等8项。相关研究成果在Redox Biology,Nature Communications,Journal of Pineal Research,Diabetologia等杂志发表SCI论文四十余篇。副主编专著2部,5项实用新型专利授权。

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