ACC2023丨李妍团队：点亮三尖瓣反流患者生活质量改善之路的灯火—TRILUMINATE研究解读
王秋和、李妍 2023-04-06 10:15

王秋和 李妍

空军军医大学唐都医院

3月4日，在第72届美国心脏病学学会年会（ACC.23）最新临床试验（Late-Breaking Clinical Trials, LBCTs）专场，美国明尼阿波利斯心脏研究所基金会瓣膜科学中心主席Paul Sorajja教授公布了经导管三尖瓣缘对缘修复术（TEER）治疗三尖瓣反流的一项里程碑式的随机临床试验——TRILUMINATE研究结果。空军军医大学唐都医院李妍教授团队对研究展开介绍并进行点评，明确TEER手术对于有症状的严重三尖瓣反流患者而言是安全的，同时也是改善患者生活质量的重要治疗措施。

研究背景

三尖瓣反流严重影响患者生活质量和远期生存。患者常有充血性右心衰和心输出量下降，并因此出现过度疲劳和外周水肿。孤立性三尖瓣中-重度反流患者5年生存率仅51.7%，10年生存率不足三分之一。 
目前针对三尖瓣反流的主要治疗措施包括药物治疗和手术治疗。药物治疗尚局限于利尿剂，虽能够缓解部分患者症状，但多数患者仍需住院接受进一步液体管理。外科手术治疗则面临患者右心室功能不全和肝肾功损伤等手术高危因素，美国多项全国范围研究显示孤立性三尖瓣反流手术死亡率高达8-10%。
2020年ACC/AHA指南仅对三尖瓣严重反流者在左心手术中同事接受三尖瓣手术做I类推荐，2021年ESC/EACTS指南则仅推荐有症状的严重孤立性三尖瓣反流且不伴有右心功能不全者接受外科治疗。 
TEER是治疗三尖瓣反流非常有潜力的新选择。手术通过导管释放“夹子”将三尖瓣瓣叶对合，从而在不需建体外循环和心脏手术的情况下减轻三尖瓣反流。在2019年Lancet发表的TRILUMINATE单臂研究中，Nickenig G等人对欧洲和美国21家中心85例接受TEER治疗的患者进行随访，发现TEER手术能够减轻反流并改善患者症状。但该研究为单臂设计，未能回答TEER相比与药物治疗能否带来临床获益，且样本量较小，随访周期较短。因此该研究团队于2019年启动了TRILUMINATE-Pivotal国际多中心随机对照研究。

研究结果

TRILUMINATE-Pivotal研究比较了TEER（TriClip™ G4，Abbot）与药物治疗（利尿剂）的有效性与安全性。研究纳入了2019年8月至2021年9月北美和欧洲65家中心的350例患者，1:1随机分组至TEER和药物治疗（每组175例）。
主要纳入标准为：有症状的严重三尖瓣反流、指南指导下稳定的心衰药物/器械治疗30天以上、外科手术致死致残风险评估为中度以上；主要排除标准为：其他瓣膜介入治疗指征、严重肺动脉高压，LVEF≤20%，解剖结构不适合TriClip。
研究的主要终点为：治疗后12个月死亡、三尖瓣外科手术、心衰住院治疗和KCCQ生活质量评分≥15分组成的序贯复合终点。次要终点为股静脉穿刺后30天内未发生主要不良事件（仅TEER组）、12个月KCCQ评分变化、30天内三尖瓣反流量降至中度及以下、12个月6分钟步行距离变化，各次要终点以序贯分析法检验其统计学显著性。

图1. 研究流程图

研究发现，在30天随访时，TEER组和药物治疗组轻-中度分流比例分别为87.0%和4.8%（p<0.0001，图2）。治疗后1年随访配对分析显示，TEER组88.9%患者为轻-中度分流，而药物治疗组仅5.6%。

图2. TEER与药物治疗后三尖瓣反流严重程度比较

主要研究终点的胜率分析（win-ratio analysis）表明，TEER组相比于药物组，胜率比为1.48（95%CI 1.06–2.13，p=0.02，图3），这一优势主要来自KCCQ生活质量评分的改善。针对复合终点各个组成事件的单独分析进一步确认了上述结果：两组患者生存和心衰住院治疗发生率无显著差异（p值分别为0.75和0.41，图4），而在KCCQ生活质量评分方面，TEER组呈现出不同程度的生活质量改善，尤为突出的是TEER组近半数患者评分改善15分以上，约为药物组2倍（图5）。而KCCQ生活质量评分的改善与三尖瓣反流的减轻存在对应关系（图6）。

图3. 主要研究终点

图4. 主要研究终点组成事件：死亡/三尖瓣手术和心衰住院率

图5. 主要研究终点组成事件：KCCQ生活质量评分

图6. 三尖瓣反流严重程度变化与生活质量变化的关系

在次要研究终点方面，TEER组98.3%患者在术后30天均未发生主要不良事件。两组患者6分钟步行距离改善情况无差异（图7）。

图7. 次要研究终点

在安全性方面，TEER组主要不良事件发生率为1.7%，以新发肾功能衰竭为主（1.2%）。其他常见不良事件包括单瓣叶夹持（7.0%）、跨瓣压差≥5 mm Hg（4.7%）和大出血（BARC 3类以上，4.7%，图8）。

图8. 安全性事件

专家点评

王秋和博士：TRILUMINATE系列研究从单臂研究起步，首先明确了TEER在减轻三尖瓣反流和改善患者症状方面的效果；而本次ACC大会报道的TRILUMINATE-Pivotal则是TEER治疗首个随机对照研究，通过序贯复合终点设计和胜率分析等巧妙设计和方法，证实了TEER治疗相比于以利尿剂为主导的药物治疗在改善患者反流和生活质量方面的优势，且安全性良好。两组患者生存、心衰住院率和6分钟步行试验等临床事件方面未见明显差异，研究者认为可能与严格的患者筛选使得死亡率和心衰住院率明显低于计算样本量时的预期值及COVID-19疫情影响患者住院等情况有关。研究的主要局限性在于TEER手术与药物比较所导致的开放标签而非盲法设计，生活质量评分的评估可能受到“霍桑效应”的影响。


李妍教授：简言之，TRILUMINATE-Pivotal研究作为TEER治疗随机对照研究的开山之作，是本领域内里碑式研究，也已于3月4日正式在New England Journal of Medicine杂志官网在线发表。研究证实了TEER手术对于有症状的严重三尖瓣反流患者而言获益明显且风险较低，近半数患者KCCQ生活质量评分改善，约为药物组2倍。TEER手术是改善患者生活质量的重要治疗措施。

专家简介

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李妍

空军军医大学唐都医院

心血管内科主任，主任医师，博士生导师。享受全军优秀人才岗位津贴，荣获空军高科技人才资助。全军心血管分会常委、中国医师协会心血管分会委员，中华医学会心血管分会青委，陕西省心血管分会常委。美国心脏学会fellow（FACC）、欧洲心脏学会fellow（FESC）、美国心血管造影及介入学会fellow（FSCAI）。长期从事结构性心脏病、复杂冠心病介入治疗，临床经验丰富。获得全球ADR技术带教导师、左心耳封堵术带教导师，TAVR独立术者称号。开展多项临床新技术，荣获中华医学会首届中青年菁英奖（临床技术创新类）。主持国科金面上课题5项，军队及省部级课题及各类课题10余项，国家支撑计划子课题1项。发表SCI及中文核心期刊论文102篇，最高影响因子14.739。荣获中华医学会医学科学技术奖一等奖、军队医疗成果一等奖。荣获陕西省科技创新团队、陕西省青年科技奖。荣立个人三等功1次，获陕西省三八红旗手称号。

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王秋和

空军军医大学唐都医院

心血管内科主治医师、讲师，医学博士。担任团队临床研究组长，主要从事结构性心脏病和冠心病的介入治疗、消化系统疾病的介入治疗相关临床研究设计与开展，发表SCI论文11篇，其中≥10分3篇，最高影响因子14.05。2017年作为参与人获军队科学技术进步一等奖，2019年获中华医学会放射学分会介入学组 “中华介入明日之星”称号，荣立个人三等功1次。


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