健心知著
2023.04.05
第257期
一种用于识别易损斑块和
预测心血管事件的
冠状动脉CT血管成像放射组学模型
刘健、张倬恺、孙宇彤
北京大学人民医院
健心荐语
急性冠脉综合征仍是全球范围内引起死亡的主要原因之一。在组织学和血管内成像方面的研究表明，大多数急性冠脉综合征的发生是由于富含脂质的动脉粥样硬化斑块破裂所导致的。因此早期准确识别这些高危斑块对预后的改善具有重要意义。目前使用血管内超声作为诊断高危斑块的金标准，不过由于血管内超声是一种有创操作，且开展成本较高，无法用于广泛的筛查。因此寻找一种简单无创的筛查方法十分有意义。最近的一些研究指出，冠脉CT血管成像（CCTA）的定性斑块特征和定量斑块衰减测量已经对急性冠脉综合征具有改善预后的价值，不过由于斑块本身的成分异质性和复杂性，导致常规的CCTA测量对于具有局限性。
放射组学（RS）是从医学图像中提取数千种定量特征的过程，可以提供对斑块形态特征和成分的自动化、客观和数据驱动的评估。一些小样本研究表明了基于CCTA的放射组学是一种用于检测易损斑块的潜在的有用工具，不过其临床意义尚未得到验证。本文则是对基于CCTA的放射组学特征在临床应用有效性的验证。
文章介绍
本研究是一个多中心研究，目的在于筛选有利于易损斑块识别的基于CCTA的RS特征，并验证这些RS特征的预后价值。本文于2023年2月发表于Radiology杂志。
研究方法
本研究分为两步：研究1回顾了2013年6月到2020年12月在南京市第一院接受过CCTA和血管内超声的患者，这些患者按照7:3的比例分为训练集和验证集。另外选择2021年1月至2021年12月在南京市第一医院接受过CCTA和血管内超声的患者作为内部测试集，外部测试集则来源于北京协和医院和南京医科大学附属淮安市第一人民医院。研究2则在单中心前瞻性队列中观测了RS特征对MACE的预测性能。评估了2018年4月至2019年3月在金陵医院接受CCTA的1133例疑似CAD的患者，评估3年后MACE事件的发生率。具体流程见图1。
图1：研究流程图
本文中一共出现了三种评价易损斑块的模型，模型1是基于斑块解剖参数的模型，通过半自动斑块分析软件测量狭窄直径、最小管腔面积、斑块负荷、斑块体积和血管容积；模型2是评估每个斑块的高危特征，包括正性重构、低密度斑块、点状钙化和餐巾环征，超过2个以上的病变称为高危斑块（HRP）；模型3是利用RS特征，通过放射组学软件筛选有意义的特征。易损斑块在血管内超声下被定义为衰减斑块或回声透亮斑块。
研究结果
表1和表2总结了研究1和研究2中患者的基线特征。具体而言，RS开发组（包括训练集和验证集）包括225例患者（平均年龄64±10岁，男性68例），内部测试集包括43例患者（平均年龄65±9岁，男性37例），外部测试集包括31例患者（平均年龄66±10岁，男性21例）。研究2中，最后进入随访队列的患者708人（平均年龄62岁±11岁，498例男性）。在中位随访时间3年中，61人（9%）发生了MACE事件，包括14例全因死亡，17例心肌梗死，30例急性冠脉综合征导致计划外血管重建。
表1：研究1的患者基线特征
表2：研究2的患者基线特征
在RS开发组225名患者的419个病变中，331个病变被归类为易损斑块，88个被归类为非易损斑块，在开发组、内部测试集和外部测试集，易损斑块和非易损斑块的解剖参数有显著差异（表3）。不同测量者对高危特征评估的一致性良好。
表3：开发组中CCTA下的斑块基线特征
在RS特征的筛选中，1691个特征中有861个具有良好的测量者一致性，其中有370个与易损斑块有关，最终选择16个特征构建RS特征，包括2个形状特征和14个纹理特征，其功能重要性如图2所示。
图2：易损斑块的RS特征按重要性排序
对3种模型的诊断性能进行比较，如图3所示。RS模型在训练集（AUC，0.81；95% CI：0.75，0.87）、验证集（AUC，0.75；95%CI：0.64，0.85）、内部测试集（AUC，0.80；95%CI：0.64，0.97）和外部测试集（AUC，0.77；95%CI：0.60，0.94）中均获得了良好的AUC。RS诊断易损斑块的最佳临界值为0.53（0.46~0.58）。图4是使用RS区分血管内超声定义的易损斑块的两个例子。
图3：不同模型对易损斑块诊断的效能 （A）训练集（B）验证集（C）内部测试集（D）外部测试集
图4：来自两名患者的代表性图像展示了使用RS来区分血管内超声定义的易损斑块 （A-C）图像显示高RS的易损斑块。（A）CCTA显示左前降支（LAD）近端部分钙化斑块（箭头），RS值为0.56。（B）相应的轴位CCTA图像显示斑块低密度区（圆形，25HU）。（C）相应的血管内超声扫描确认斑块为衰减斑块（*）。（D-F）图像显示低RS的非易损性斑块。（D，E）CCTA图像显示左前降支近端有部分钙化斑块（D中的箭头），RS值为0.50。（F）相应的血管内超声扫描证实斑块是部分钙化的斑块，没有回声衰减和回声透光区。
在研究1的全部队列中，在HRP模型中加入斑块定量参数（总斑块、非钙化斑块和坏死核体积）后，区分易损斑块的AUC（AUC，0.73；95%CI：0.67，0.80）较单独使用HRP（AUC，0.58；95%CI：0.54，0.62；P<0.001）有所升高，加入RS特征后，AUC进一步升高（AUC，0.81；95%CI：0.75，0.87；P<0.001）。（图5）
图5：不同模型识别血管内超声定义的易损斑块 （A）ROC曲线表明，RS的加入改善了HRP和斑块定量参数在区分易损斑块方面的作用；（B）准确率-召回率曲线显示了相同的结果。模型1=HRP模型；模型2=HRP+斑块定量参数；模型3=HRP+斑块定量参数+RS。
在研究2中，共纳入了708例患者中的1020个病变，使用研究1中选择的最佳临界值（RS=0.53），其中438个病变为RS阳性，582个病变为RS阴性。表4总结了该队列的病变特点。
表4：研究2中CCTA下的斑块基线特征
在708例患者中，有357例患者RS阳性，其中43例（12%）在随访期间发生了MACE事件。RS阳性患者和RS阴性患者的生存曲线存在显著差异（图6A），根据HRP和显著狭窄（SS）进一步分层，这一差异更加明显（图6B，图6C）。Cox回归分析表明，与RS-/HRP-的患者相比，RS+/HRP+患者发生MACE事件的风险高4倍（HR，4.0；95%CI：2.1，7.8；P<0.001）；与RS-/SS-相比，RS+/SS+的患者发生MACE的风险同样高约4倍（HR，4.0；95%CI：1.8，8.8；P<0.001）。当MACE事件局限于硬性心脏事件（心源性死亡、心肌梗死和导致计划外血管重建的急性冠脉综合征）时，竞争风险模型显示，RS阳性患者的预后比RS阴性患者的预后更差（P＜0.001）（图6D）。
图6：生存曲线显示了RS的预后价值 （A）RS分层后MACE的发生率；（B）RS和HRP分层后MACE的发生率；（C）RS和显著狭窄（SS）分层后MACE的发生率；（D）RS分层后硬性心脏事件和其他原因死亡的发生率。
单因素分析显示，节段狭窄积分、节段受累积分、管径狭窄、最小管腔面积、无钙化斑块体积、斑块负荷、HRP、RS等参数与MACE相关（表5）。多因素分析中，校正上述解剖特征后，影响MACE发生的独立危险因素是RS（HR，2.0；95%CI：1.2，3.3；P=0.005）和HRP（HR，2.0；95%CI：1.08，3.5；P=0.03）。对临床基线特征进行调整后，得到类似的结果。
表5：单因素和多因素分析
用C指数来评估各模型的增量预后价值，使用传统心血管风险因素和CT解剖参数的模型（模型2）比单独使用传统心血管风险因素模型（模型1）的拟合度更好（表6），分别为0.69和0.64,（P＜0.001），引入RS的模型（模型3）进一步改善了拟合性能。
表6：RS的增量预后价值
结 论
这项研究提出了一种来自冠状动脉CT血管成像的易损斑块的放射组学特征，它提高了传统CT指标的诊断准确性。提出的RS提供了不良结果的预后增量价值，并可能在未来的临床实践中作为一种无创成像标记物进行风险分层。
点评
这项研究引入了RS作为一种新的诊断易损斑块的指标，RS大大提高了传统CT诊断的准确性，使无创评估易损斑块成为可能，从而进一步提高急性冠脉综合征的早期诊断率。不过该研究也有一定的局限性，主要在于外部测试集样本量较小和回顾性研究的选择偏倚。另外，目前阶段使用半自动的斑块测量，耗时较长，可能会限制在临床的广泛应用，另一方面，放射组学特征的组织学意义还不明晰，需要在进一步的研究中指出各项特征所代表易损斑块的组织学意义。
