荆志成
北京协和医院
○ 华中科技大学同济医学院附属梨园心血管临床医学中心 肖书娜 智莹
肺动脉高压（Pulmonary hypertension，PH）是一种涉及多种临床症状，与多种心血管和呼吸系统疾病有关的病理生理疾病。其致死率和致残率高、预后差，估计患病率约为世界人口的1%。对重大的全球健康问题。近年来，为改善疾病的识别、诊断和管理做出了巨大的努力。
2022年8月底，由欧洲心脏病学会（European Society of Cardiology，ESC）和欧洲呼吸病学会（European Society of Respiratory Diseases，ERS）共同撰写《2022年ESC/ERS肺动脉高压诊断和诊疗指南》，在欧洲心脏杂志（European Heart Journal，EHJ）和欧洲呼吸杂志（European Respiratory Journal，ERJ）上同期在线发表。该指南的颁布成为2022年度肺动脉高压领域的重大事件。随着近年来肺动脉高压领域的相关研究不断深入，更多的新证据被纳入指南，这也为肺动脉高压领域的发展增添了新的动力。
PH的血流动力学定义已被修订，并提出了运动PH的定义。风险分层得到进一步细化，可以在早期阶段识别肺血管疾病，并强调以病人为中心、以目标为导向的治疗决策。肺动脉高压的第四大类治疗途径和第三组PH的潜在靶向治疗即将出现。除开靶向药物治疗，更加认识到监督训练对稳定型PH的重要性，以及介入疗法在特定情况下可能发挥的作用。PH的格局正在发生变化，它的特点是进步、创新和机会。
新指南提出针对不明原因的呼吸困难或症状/体征疑似PH的患者，应考虑采用多步骤，实用的诊断方法。简单总结为“三步走”策略，第一步：全科医师评估疑似PH患者；第二步：完善包括超声心动图在内的经典、无创的心肺测试；第三步：转诊至PH中心并确诊。
对比2015版临床指南，新指南的诊断流程更加简化、已实施，更加面型基层社区。这一改变有利于PH的早期筛查和及时转诊确诊，促进了PH诊疗的关卡迁移，推动PH诊疗服务结构的优化重组。并且新指南针对社区早期筛查PH提出了详细策略，也明确了PH中心的构建标准。这指明了PH诊疗的未来发展的趋势——基层社区早期筛查和PH中心精准诊疗。
1.初始评估：详细全面的三分层模型
对于初次诊断动脉型肺动脉高压（PAH）的患者，新指南仍采用2015版指南的低、中、高危三分层模型，但新增加了心脏超声、心脏磁共振的预后参数，对部分界值进行六修改；并根据注册登记研究的结果，对低、中、高危患者对应的1年死亡率修改为<5%、5%-20%、＞20%，强调初诊病情评估的全面化、精确化。
目前PAH的治疗目标包括内皮素途径、一氧化氮-可溶性鸟苷酸环-环鸟苷单磷酸酯途径和前列环素途径。十多年来，这三种途径一直是PAH治疗的基石。然而，有一些新兴的PAH治疗方法正在临床开发中，可能会彻底改变这一领域。
Sotatercept（索泰西普）是一种新型的融合蛋白，可捕获参与肺动脉高压的激活素和生长分化因子。2023年3月Sotatercept治疗肺动脉高压3期临床试验结果发表在 New England Journal of Medicione，STELLAR试验进行了一项多中心、双盲、3期试验，将接受稳定背景治疗的肺动脉高压（世界卫生组织[WHO]功能II级或III级）的成年人按1:1的比例随机分配到皮下注射sotatercept（起始剂量，每公斤体重0.3毫克；目标剂量，每公斤0.7毫克）或安慰剂，每3周一次。主要终点是第24周时6分钟步行距离与基线的变化。9个次要终点按以下顺序进行分级测试，分别是多成分改善、肺血管阻力变化、NT- Pro-BNP变化、WHO心功能分级改善、死亡或临床恶化时间、法国风险评分，以及肺动脉高压-症状和影响（PAH-SYMPACT）物理影响、心肺症状和认知-情绪影响领域评分的变化。在STELLAR试验中，在目前可用药物的背景治疗的基础上增加24周的sotatercept治疗，可以改善肺动脉高压患者的运动能力，以6分钟步行距离评估。在肺血管阻力、WHO功能分级、NT-proBNP水平、通过简化的法国风险模型评估的死亡风险以及PAH-SYMPACT生活质量工具的身体影响和心肺症状领域得分方面也有改善。在试验结束前评估的死亡或非致命性临床恶化事件的风险，sotatercept比安慰剂低84%。sotatercept的安全性与2期PULSAR试验包括其扩展研究中观察到的一致，最明显的副作用是毛细血管扩张和出血（主要是鼻衄和牙龈出血）。Sotatercept在肺动脉高压领域的应用，将具有跨时代意义；其也预示着真正靶向药物的时代的到来。
1.运动训练康复
最新的欧洲心脏和呼吸学会PH诊断和治疗指南建议对接受药物治疗的PAH患者进行监督运动训练（推荐等级：1；证据水平 A）提倡对慢性稳定型PH的运动训练和康复治疗。尽管最初担心运动训练可能会使这一群体的症状恶化，但一些研究报告显示，在基于运动的康复训练后，运动能力和生活质量得到改善。基于运动的康复计划包括有氧和力量训练元素，旨在提高有氧能力和肌肉力量。有氧训练包括通过长时间的自行车或步行运动激活大量的骨骼肌肉，持续时间在20到40分钟之间。力量训练项目涉及到上半身和下半身的肌肉群，每周两到三次的训练，通常为期至少四周。
慢性血栓栓塞性心脏病（CTEPH）的诊断和管理取得了相当大的进展。CTEPH的特点是肺动脉有组织的纤维化阻塞和相关的微血管病变。CTEPH有一个独特的治疗途径，与其他PH组不同的是，它有可能被治愈。内科治疗方法，如riociguat和treprostinil已证明对CTEPH有疗效，其他治疗方法如大剂量的macitentan正在研究中（NCT04271475）。CTEPH的治疗算法已经发生了变化，BPA治疗不能手术的CTEPH，现在已被纳入正式指南。包括多模式治疗与PH特异性治疗、和肺动脉内膜切除术（PEA）。在最近发表的RACE试验中，BPA在第26周的PVR降低比riociguat更明显，但BPA的治疗相关严重不良事件（SAE）更常见。然而，在后续研究中，预先用利奥古特治疗的患者中与BPA相关的SAE较少。RACE研究指出，多模式方法对无法手术的CTEPH患者有潜在的好处。与单纯的药物治疗相比，BPA与不可手术的CTEPH受试者的PVR和mPAP有较大的改善。潜在的不良事件包括血管壁损伤和肺部损伤，如再灌注肺水肿、咯血和缺氧。预先用药物治疗可能会导致较少的BPA相关SAE，特别是在PVR>4WU的受试者中。因此，这一建议已被谨慎地纳入修订后的ESC/ERS指南中，同时还需要更多研究。
3.房间隔球囊造口术和 Potts 分流术
球囊房间隔造口术通过制造心房间分流，Potts 分流术通过连接左肺动脉和降主动脉，旨在对右心减压并增加体循环血流量，从而改善体循环氧运输，尽管动脉血氧饱和度会下降。该手术的禁忌症包括基线存在中度至重度缺氧或右心房压力严重升高，这可能导致难以准确控制分流的程度 。最早，2006年心房分流器用于治疗PH患者，该装置通过限定房间隔造口直径，可有效降低患者左心房压力，缓解肺淤血及呼吸困难，同时不显著增加右心负担及降低心排血量，也不引起反常栓塞。心房分流术与PAH患者的症状和血流动力学参数的改善有关，应根据个案情况考虑。由于目前无大规模临床数据，因此很少在 PAH 患者中进行，可能仅在有经验的中心进行，应该组建多学科团队，共同决策。
4.肺动脉去神经术（PADN）
在PAH中已经记录了神经激素信号的系统和局部变化，包括交感神经活性增强。可能为PADN提供了一个解决交感神经活动和肺血管收缩的原因。PADN是一种干预性手术，它可以抹去主肺动脉内膜的交感神经纤维。肺动脉去交感神经术是一种微创的介入治疗方法，应用特制的环状射频消融导管损伤肺动脉局部交感神经进行肺动脉去神经支配 (PADN) 的原理是基于以 PAH 为特征的交感神经过度兴奋，其与不良结局相关。多中心 RCT 的证据很少证明 PADN 对已接受推荐药物治疗的患者有益。一项小型多中心研究在接受双重或三联治疗的 PAH 患者中检验了使用血管内超声导管进行 PADN 的可行性；该手术是安全的，可降低 PVR，增加 6MWD 和日常活动。2023年2月在美国心血管研究技术会议（CRT2023）的Late-Breaking Trials（LBCT）专场上南京市第一医院的陈绍良教授发布了PADN-CFDA研究的1年随访结果，PADN-CFDA one-year follow-up是一项PADN治疗PAH患者的前瞻性、随机、多中心、假手术对照临床试验，旨在进一步探索PADN治疗PAH患者术后1年的安全性和有效性为PADN再添一项强有力的循证医学证据支持！
新的诊断标准、细化的风险分层为PH的早期诊断和早启动治疗提供了机会，这将有望转化为更好的临床结局。除了药物治疗外，更清楚地认识到监督下的运动训练在稳定的PH中的重要性，以及介入疗法在特定情况下的潜在作用。新的治疗方法包括药物、器械治疗提供了新的希望。基于全世界不同地域的患者、科学家和医疗工作者的不懈努力和合作，让未来充满希望。
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荆志成
中国医学科学院北京协和医院
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