金沁纯 潘文志 周达新
复旦大学附属中山医院
2011年，Gertz等(1)在功能性二尖瓣反流（FMR）中首次提出了房性功能性二尖瓣反流（AMFR）的概念，指出慢性房颤导致的左心房及二尖瓣环扩张也会引起功能性二尖瓣反流。而后续在左室射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中，学者们发现，无论有无心律失常，因左室舒张功能不全引起的左房压力升高也可引起AFMR(2)。近期，二尖瓣瓣叶重构不足、房性二尖瓣叶栓系、瓣环动态运动减少等也被认为是引起AFMR的重要机制(3)。AFMR患者作为FMR中一种特殊且独立的亚组得到愈来愈多的学者重视，而TEER是否可以作为严重AFMR亚组人群的一种有效治疗手段尚无定论。
AFMR的主要发病机制：瓣环扩张及房性腱索拴系
一、AFMR的流行病学现状及预后
笔者最先在国内对AFMR的定义和发病机制进行详细描述，并将FMR分为4 类(4)：
①AFMR：二尖瓣反流患者，排除了器质性二尖瓣病变，左心室射血分数（LVEF）≥50% 且无左心室室壁收缩活动异常，左心室舒张末内径<55 mm，合并有持续性心房颤动，或者左心室舒张功能障碍，其主要发病机制为左心房扩大牵拉后瓣引起的瓣环扩张；
②室性功能性二尖瓣反流（VFMR）：窦性心律（窦律）患者，LVEF<50%，由心脏扩大或者心室室壁活动异常导致，主要机制为腱索牵拉栓系引起；
③混合型的FMR：为室性和房性FMR 共同引起，如左心室扩大伴发心房颤动；
④其他：如二尖瓣收缩期前向运动现象引起，心肌收缩力过强等引起。
既往西方研究报道中，AFMR患者的人群占FMR人群比例波动于2.8-25%(4-9)，这不同研究中定义不同及患者异质性有关。而对房颤患者中，FMR比例有多少，这是更感兴趣的话题。Abe等(10)在含有11 021例样本的单中心超声数据库中发现298例左心室功能保留（LVEF≥50%）的心房颤动患者，中度及以上AFMR发病率约为8.1%（中重度以上3.5%），其中持续性房颤（＞10年）人群中度以上AFMR发病率高达28%（中重度以上约11%）。该研究的4年随访结果发现，合并中度及以上AFMR患者发生心血管不良事件（心源性死亡、心衰再入院）的风险明显升高（47% vs. 5%，P＜0.001），进一步的多因素回归显示，AFMR是AF患者临床不良预后的独立预测因子［（HR=4.0，95%CI：2.3-7.0］。
2019年，美国一项基于727例样本的社区人群筛查报道(11)，严重MR人群中，单纯AFMR、VFMR、器质性二尖瓣反流（OMR）患者分别占比27%，38%，32%，该研究5年长期随访显示AFMR组心衰发生率较VFMR低（59±4% vs 83±3%），但高于OMR组（40 ±3%）。
VFMR、AFMR、OMR的预后差异
二、AFMR的传统治疗
目前，关于AFMR患者的标准治疗方案尚无定论。2020年日本瓣膜性心脏病指南(12)提出，标准心衰药物仍然是症状性AFMR治疗的基石（推荐级别：I类，C），而房颤消融恢复窦律及外科二尖瓣手术也可作为AFMR治疗的干预手段之一（推荐级别：IIa类，C）。但是，Cramariumc D等(13)在对505例AFMR患者的5年长期随访中报道，β受体阻滞剂、血管紧张素受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等GDMT相关药物治疗并未改善AFMR患者的临床预后，多因素回归显示，使用利尿剂甚至增加AFMR患者的死亡风险。
AFMR患者接受外科手术后，生存率较原发性二尖瓣反流患者低，也更容易复发(14)。2020美国ACC指南指出，对于症状性AFMR患者：对于已接受针对HF、AF及其他合并症的充分临床治疗，但患者仍存在严重心功能失代偿症状（NYHA≥III），可考虑二尖瓣手术干预。但推荐级别为IIb类，证据为B级(15)。多项真实世界临床研究也显示，严重AFMR组接受外科手术比率显著低于其他MR分型，这些患者合并症多，不能耐受手术，同时手术效果也偏差。因此。AFMR患者的治疗困境亟待解决。
三、TEER对AFMR治疗
MitraClip是FDA首个被批准用于FMR的经导管二尖瓣修复器械。COAPT研究其亚组分析(16)发现基线合并AF的FMR患者在介入术后两年主要终点事件（死亡/心衰再入院率）较窦律组高［HR=1.32，95%CI（1.06，1.64），P=0.01］。但是，对于AF患者，MitraClip组较标准药物治疗组仍能明显降低其主要终点发生率［HR=0.61，95%CI（0.46，0.82），P=0.0007］，且术后卒中事件发生率也较单纯药物组明显降低［HR=0.18，95%CI（0.04，0.86），P=0.001］。
COAPT 研究中合并不合并AF患者终点差异
2022年，Yoon SH(6)首次根据二尖瓣瓣叶结构异常及心室扩大将1044例严重MR患者分为退行性二尖瓣病变组（DMR）、VFMR（心室重构）及AFMR（无心室重构）三组。三组患者TEER器械成功率（定义为出院时二尖瓣反流≤2+）相似（失败率：2.6% vs 3.2% vs 5.2%, P=0.37).。2年随访结果显示AFMR及VFMR组患者全因死亡率及心衰相关再入院率相似，但较DMR升高（31.5% vs 42.3% vs 21.6%, log rank P < 0.001)。
Sodhi等(7)基于EXPAND研究中53例AFMR及360例VFMR患者的随访分析也显示，1年随访期末，两组患者残余二尖瓣反流（1年时MR≤2级，AFMR组 100%；VFMR组 99.5%），术后30天及1年随访时主要不良事件、全因死亡率、心衰再入院率也无组间差异。
Tanaka T等(5)对415例接受包括的FMR患者单中心回顾性研究则发现，纳入的118例AFMR患者中例（79.7%）的患者术后二尖瓣反流降至轻度以下，与 VFMR组相似（71.4%）。之后的心超随访证实 TEER术后AFMR患者的二尖瓣反流减少可持续至术后1年，且其左房体积指数在TEER术后较基线也得到明显且持久的改善。
以上的三个研究显示，TEER对AFMR短、中期效果与VFMR相似。
EXPAND研究中两组患者残余二尖瓣反流无差异
然而，其他有些研究则有不同的结论。
Phhilipp D等(17)将EuroSMR注册队列中接受MitraClip治疗的1608例FMR患者，进一步分为AFMR、non-AFMR及VFMR（LVEF＜50%）三组，AFMR组患者TEER器械成功率为87.2%，显著低于VFMR组（94%，p=0.003）。该研究的中长期随访结果发现，AFMR组2年生存率70.4%，与VFMR、non-AFMR两组相比无统计学差异。
Rubbio AP等(9)研究从1153例FMR患者中筛选出87例符合AFMR标准的患者，技术成功率为97%，但30天的器械的成功率及手术成功率分别为83%和80%，在一年余随访中，89%患保持MR≤2+。这手术结果看起来比VFMR研究要差一些。
Simard T等(18)研究纳入306行TEER的二尖瓣反流患者，其中58例为FMR患者，与V-FMR相比，A-FMR队列实现MR 降低≥3级的可能性较小（19%对54%，p = 0.01）。V-FMR和DMR患者的平均左心房压（LAP）和峰值左心房V波显著降低，但A-FMR没有（LAP−0.24 ± 4.9，p = 0.83；峰值V波−1.76 ± 9.1，p = 0.39）。
AFMR组术前术后左心房压无差异，但VFMR及DMR组有差异（*）
综上可见，对于AFMR的TEER疗效各研究结果存在一定差异，这可能与不同研究对AFMR定义略有差别、纳入目标人群左心房大小差异较大有关，也可能采用器械不同（使用不同代的器械）及术者经验不同有关。
总体而言，AFMR手术成功率及减少MR效果可能有低于VFMR趋势，但长期随访还未发现与VFMR有事件上差异。
Sugiura A等基于多中心注册研究数据库发现，FMR患者的基线左心房容积越大，其 TEER术后更易复发二尖瓣反流而导致不良预后(19)。
Tanaka T等(5)研究发现，基线高左房体积指数、低瓣叶/瓣环指数是AFMR患者TEER术后效果不佳的独立预测因素。考虑到AFMR的患者临床上常以左心房重构为主要特点，这些过度左心房扩张可能使得AMFR患者TEER疗效打折扣，对于左心房过大AFMR患者行TEER需谨慎。此外， AFMR患者经常需要多个夹子，容易导致瓣膜狭窄，且由于房颤存在，术后左心房压可能仍然较高，这一点也是手术时需要关注的。
ValveClamp是世界首个经心尖二尖瓣夹合器，具有操作更简便、学习曲线更短、不依赖X射线等优点。在治疗AFMR方面， ValveClamp较其他器械具有更强的夹合能力，钝性倒齿设计使得获得更大夹合量时不容易引起瓣叶撕裂，因此，其在AFMR上可能有一定优势。2022年，该团队发表的一项关于ValveClamp在FMR应用的前瞻性临床研究(20)显示，纳入的5例AFMR患者均成功接受ValveClamp植入，且术后3个月随访时，所有患者二尖瓣反流均降至轻度及以下，其左心房、左心室内径较基线均得到明显改善。但ValveClamp对AFMR治疗作用仍需要更大样本多中心研究验证。
四、总结
AFMR是指排除了器质性二尖瓣病变，左心室收缩功能正常、不扩大，合并有持续性心房颤或者左心室舒张功能不全的二尖瓣反流患者，其产生机制主要是左心房扩大导致的瓣环扩大及相对性的腱索拴系。AFMR在慢性房颤患者中相对多见，合并症多，预后差，药物治疗效果差，外科手术效果相对满意，但相对其他二尖瓣反流患者生存期偏短，容易复发，指南推荐IIB类。愈来愈多的临床研究支持TEER可能作为AFMR人群的一种有效微创治疗手段，但仍有部分研究AFMR患者TEER成功率有低于VFMR趋势，术后血流动力学改变可能不显著，然而长期术后随访显示AFMR患者预后与VFMR相似。TEER对AFMR疗效仍需要更大样本多中心研究特别是随机对照研究验证。
本文的学术全文版已发表于《心电与循环杂志》，原文连接（点击可查看）：https://mp.weixin.qq.com/s/xOqbnUzm0T17MnGlVKBf3g