证据表明，左心室射血分数（LVEF）范围与全因死亡率之间存在U型关系。随着LVEF的增加，死亡风险反而升高，这一现象揭示了一种以超常LVEF为特征的新类型。然而，LVEF高于正常范围如何导致更高风险尚不清楚。另外，左心室固有结构的改变是否在其中扮演重要角色尚不清楚。近期，来自中国台湾阳明交通大学的Hao-Chih Chang教授团队在在《JACC: Asia》杂志预发表了最新研究《Supranormal Left Ventricular Ejection Fraction, Concentric Remodeling, and Long-Term Survival》，该项研究探讨了超常左心室射血分数、向心性重构与长期生存率的关系，值得各位同道重点关注。
复制链接阅读研究原文：https://www.jacc.org/doi/10.1016/j.jacasi.2024.08.020
引言
研究方法
研究设计与研究人群
本研究对2005年4月至2021年12月期间在中国台湾一家三级医院接受超声心动图检查的门诊患者进行了分析。患者因不同指征接受首次超声心动图检查，包括不明原因的呼吸困难、疑似HF、某些疾病的常规随访、术前评估或健康体检。前瞻性地将人口统计学特征、体重指数和合并症等数据输入基于网络的病历系统。年龄≥20岁且LVEF≥60%的个体符合本研究纳入标准。缺少LVEF数据或患有严重瓣膜性心脏病的受试者被排除在外。
超声心动图评估
根据美国超声心动图学会（American Society of echocardiography，ASE）标准进行经胸超声心动图检查。所有超声心动图图像均由具有专业认证的超声心动图医师解读。采用双平面Simpson法估算的左心室舒张末期容积（end-diastolic volume ，EDV）和收缩末期容积（end-systolic volume ，ESV），计算LVEF。所有LVEF均按5%的间隔进行分组。
使用M型超声测量左心房（left atrial，LA）内径、室间隔厚度和LV后壁厚度。相对室壁厚度（relative wall thickness ，RWT）计算公式为后壁厚度的两倍除以左心室舒张末期内径（left ventricular internal diameter at end-diastole ，LVIDd）。LV向心性重构定义为RWT>0.42。左心室质量计算公式为0.8×1.04×[（室间隔+LVIDd+后壁厚度）-LVIDd]+0.6克。左心室质量指数（left ventricular mass index，LVMi）计算为LV质量除以体表面积，左心室肥厚（left ventricular hypertrophy ，LVH）定义为LVMi >115 g/m²（男性）或>95 g/m²（女性）。LV收缩末期容积指数（end-systolic volume index，ESVi）和舒张末期容积指数（end-diastolic volume index，EDVi）分别为ESV和EDV除以体表面积。E/A比值表示左心室舒张期早期（E）与晚期（A）充盈流速之比。E/e’为舒张早期心室充盈流速（E）与二尖瓣环处侧壁和间隔舒张早期速度（e'）之比。使用多普勒超声心动图通过计算收缩期三尖瓣跨瓣压差和下腔静脉的直径及塌陷程度来估计右心房压力，从而估算肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）。
研究终点
主要结局是通过与地区死亡登记处关联以确定全因死亡率。地区死亡登记是台湾地区的一项强制性的死亡登记制度，根据《国际疾病分类》为所有公民登记死亡日期和死因。所有研究受试者均被随访至死亡事件或2022年12月31日的终止日期。
研究结果
研究对象
本研究共纳入67,108例LVEF≥60%的受试者（年龄60.5±17.2岁，44.6%为男性[n = 29,924]）。
不同LVEF类别的基线特征见表1。
与LVEF为60%至65%的受试者相比，LVEF较高的受试者年龄更大，更可能患有高血压、糖尿病、高脂血症、心房颤动、冠心病和心力衰竭（HF）等合并症。
在超声心动图特征方面，随着LVEF组别的升高，室间隔和左心室后壁厚度、LVMi、RWT、平均E/e'比值、LA内径和PASP均增加，而LVEDVi和LVESVi则均降低。
年龄较大、男性以及患有高血压、糖尿病、高脂血症和冠心病等合并症的患者更容易出现LV向心性重构。本研究的数据显示，LV向心性重构与超常LVEF（OR：1.17[95% CI：1.11-1.23]）显著相关。然而，这种关联主要见于年轻患者（交互作用P值<0.001）和无高血压患者（交互作用P值=0.005），在男性和女性之间无差异（交互作用P值=0.16）。
超常LVEF与死亡风险之间的关联
中位随访时间为50.3个月（四分位数间距：20.9，91.3个月），67,108名受试者中有7,029名（10.5%）死亡。图1展示了按不同LVEF组别分层的生存概率，LVEF>75%的受试者死亡率最高（log-rank P<0.001）。
在单变量Cox回归分析中，LVEF较高类别（65%-70%、70%-75%、≥75%）的受试者死亡率均显著高于LVEF 60%-65%的受试者（表2）。
在考虑了年龄和性别后，LVEF 70%-75%和≥75%的受试者死亡率仍然高于LVEF 60%-65%的受试者（HR：1.25[95% CI：1.15-1.36]和1.43[95% CI：1.28-1.60]，分别）。在完全校正模型中，LVEF 70%-75%和≥75%的受试者仍与死亡风险增加相关（表2）。
在评估LVEF作为连续变量与全因死亡率之间关联的立方样条合并队列分析中，可观察到LVEF较高的患者全因死亡率显著升高。
在亚组分析中，在不同分组中，超常LVEF均与较高的全因死亡风险相关。然而，值得注意的是，超常LVEF导致的死亡率更高主要见于女性而非男性（交互作用P值=0.02）（图2A）。
图1 按LVEF分组，全因死亡率的Kaplan-Meier生存曲线
与其他亚组相比，LVEF>75%的亚组受试者全因死亡的累积概率最高（log-rank P<0.001）。
图2 超常LVEF、死亡率以及与向心性重构的交互作用
（A）在所有亚组中，超常LVEF均与较高的全因死亡风险相关；（B）除男性外，全因死亡率较高风险主要见于LV向心性重构患者。*校正年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、心房颤动和心力衰竭后，每增加5%的LVEF对应的全因死亡率HR。
LVEF与LV向心性重构之间的交互作用
在研究人群中，67,108名受试者中有29,483名（43.9%）存在LV向心性重构。在LV向心性重构受试者中，校正潜在混杂因素后，LVEF为70%-75%和>75%与死亡风险增加相关（表3）。
在无LV向心性重构的患者中，仅LVEF>75%的患者与其他患者相比，存在过高的死亡风险。
LVEF与死亡率之间的相关性主要见于LV向心性重构受试者，LVEF与LV向心性重构之间的交互作用具有统计学意义（交互作用P值<0.001）。
限制性立方样条曲线也显示，与无LV向心性重构的受试者相比，LV向心性重构受试者的LVEF与全因死亡率之间的关联更陡峭（图3A与图3B对比）。
图3 LVEF与死亡率之间关系的限制性立方样条曲线图
（A和B）分别为有和无向心性重构亚组中，LVEF的连续测量值与全因死亡率之间的关联。模型针对年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、心房颤动、冠心病和心力衰竭进行了校正。
在亚组分析中，本研究进一步分析了基线LVEF和LV向心性重构在不同亚组之间的相互作用。无论年龄或高血压如何，LVEF与死亡风险之间的正相关在有LV向心性重构的受试者中始终存在，而LVEF与LV向心性重构之间的相互作用主要见于女性，在男性中未观察到（图2B）。
讨论
在这项基于医院的大型队列研究中，本研究进行了长期随访，发现超正常LVEF>70%的受试者全因死亡风险显著增加，且这一风险独立于传统心血管危险因素。超常LVEF与死亡风险之间的关联可因LV向心性重构的存在而发生改变。LVEF与LV向心性重构之间的相互作用在女性中更为常见（中心插图）。
中心插图 超常LVEF伴LV向心性重构：一种高危类型
LVEF超过70%的超正常状态与更高的死亡风险独立相关，更高的死亡风险主要见于具有LV向心性重构的女性。
先前的研究一直观察到LVEF与全因死亡风险之间存在U型关系， LVEF升高者死亡风险反而增高，这表明存在超常LVEF这一新类型。超常LVEF的风险甚至可能与LVEF为35%至40%的风险相当。因此，需要明确界定超常LVEF的绝对临界值，以便将这种独特类型与LVEF正常的群体区分开来。本研究表明，超常LVEF（>70%）患者的死亡风险显著增加。
超常LVEF死亡风险反常增高的潜在机制尚待阐明。本研究发现，超常LVEF的较高死亡风险主要见于LV每搏输出量指数降低者（交互作用P<0.001），LV向心性几何构型有助于识别与下游风险较高相关的超常LVEF。与LV每搏输出量指数相比，LV向心性重构在临床实践中可通过超声心动图测量RWT来更简便地评估。本研究支持LV的固有形态变化可能是超常LVEF风险较高的标志。相反，具有相应超常LVEF但无向心性重构（表现为左心室壁厚度正常、左心室内径减小较少、平均E/e'比值较低、LA内径正常和PASP较低）特征的受试者，可能代表了风险较低。
本研究还观察到超常LVEF与全因死亡率之间的关联以及LVEF与LV重构之间的相互作用存在性别差异。女性LV容积较小、泵血效率受损、微血管功能障碍更严重以及交感神经张力增加，这可能是导致女性超常LVEF风险较高的机制。相反，与女性相比，男性LVESVi较大，可能为LV向心性重构的负面影响提供了补偿。在超常LVEF的患者中，与无LV向心性重构的女性相比，有LV向心性重构的男性ESVi甚至更大（9.9±3.4 mL/m vs 9.6±3.1 mL/m；P=0.2），而有LV向心性重构的女性的ESVi最小（8.4±2.7 mL/m；P<0.001）。较大的ESVi可能为男性提供保护，以抵抗LV向心性重构的有害影响。
研究优势与局限性
研究结论
专家述评
Andy Y. Lee（University of California Irvine School of Medicine, Irvine, California, USA）
评估左心室结构变化，而非仅依赖单一指标
JACC: Asia编委会
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