健心知著
2024.12.04
第427期
光学相干断层扫描评估秋水仙碱对急性冠脉综合征冠状动脉斑块稳定性的影响：COLOCT随机临床试验
刘健、周海燕、苏晓凤
北京大学人民医院
健心荐语
基于COLCOT（秋水仙碱心血管结局试验）和LoDoCo2（低剂量秋水仙碱2）研究的潜在益处，秋水仙碱已被批准用于降低冠心病患者的心血管风险。尽管如此，秋水仙碱对冠状动脉斑块影响的具体数据仍然有限。
文章介绍
本文基于秋水仙碱在既往研究中显示的心血管保护潜力，旨在探究秋水仙碱对急性冠脉综合征（ACS）患者冠状动脉斑块稳定性的影响。本研究通过光学相干断层扫描（OCT）技术评估了秋水仙碱对冠状动脉斑块稳定性的影响。研究结果不仅为秋水仙碱在心血管疾病中的潜在应用提供了科学依据，也为未来的临床治疗策略和药物研究指明了方向。本文于2024年9月发表于在《Circulation》杂志。
研究方法
COLOCT随机临床试验是一项前瞻性、单中心、随机、双盲的临床试验。从2021年5月3日至2022年8月31日，共纳入128例18 ~ 80岁的ACS患者，均采用OCT检测出富脂斑块（脂池弧>90°）。受试者按1:1的比例随机分配，接受秋水仙碱（0.5 mg，每日一次）或安慰剂治疗12个月。主要终点是最小纤维帽厚度（FCT）从基线到12个月随访的变化。
研究结果
在128名患者中，秋水仙碱组和安慰剂组各有52名患者完成了研究。128名患者的平均年龄为58.0±9.8岁，其中25.0%为女性。与安慰剂相比，秋水仙碱治疗显著增加了最小纤维帽厚度(51.9 [95% CI， 32.8至71.0]μm vs 87.2 [95% CI， 69.9至104.5]μm；差异为34.2 μm [95% CI, 9.7 ~ 58.6]；P=0.006)，平均脂质弧度显著降低(-25.2°[95% CI, -30.6°至-19.9°] vs. -35.7°[95% CI, -40.5°至-30.8°]；差异为-10.5°[95% CI, -17.7°至-3.4°]；P=0.004)，巨噬细胞的平均角度延伸(-8.9°[95% CI, -13.3°至-4.6°] vs. -14.0°[95% CI, -18.0°至-10.0°]；差异为-6.0°[95% CI, -11.8°至-0.2°]；P=0.044)，高敏c反应蛋白水平(几何平均比值，0.6 [95% CI, 0.4 ~ 1.0] vs. 0.3 [95% CI, 0.2 ~ 0.5]；差异0.5 [95% CI, 0.3 ~ 1.0]；P=0.046)，白细胞介素-6水平(几何平均比值0.8 [95% CI, 0.6 - 1.1] vs. 0.5 [95% CI, 0.4 - 0.7]；差异为0.6 [95% CI, 0.4 ~ 0.9]；P=0.025)和髓过氧化物酶水平(几何平均比值1.0 [95% CI, 0.8 - 1.2]对0.8 [95% CI, 0.7 - 0.9]；差异为0.8 [95% CI, 0.6 ~ 1.0]；P = 0.047)。
图1：本研究患者流程图
在招募的128例患者中，安慰剂组和秋水仙碱组分别有52例和52例患者完成了研究。
表1：意向治疗人群（n=128）的基线临床特征
患者的平均年龄为58.0±9.8岁(安慰剂组为60.3±8.5岁，秋水仙碱组为55.7±10.6岁；P=0.008)，其中25.0%为女性，25.0%为糖尿病，31.3%既往有冠心病史，10.9%既往有PCI史。所有患者均接受PCI治疗和药物治疗（98.4%服用双联抗血小板药，95.3%服用他汀类药物，75.0%服用β受体阻滞剂，80.5%服用肾素血管紧张素系统抑制剂）。
图2：冠状动脉斑块的代表性图片白色虚线表示目标病变。白色箭头之间的距离表示纤维帽厚度；白线为脂质弧和巨噬细胞角延伸。A，安慰剂组纤维帽厚度的代表性图片。B，安慰剂组脂质弧线的代表性图片。C，安慰剂组巨噬细胞角延伸的代表性图片。D，秋水仙碱组纤维帽厚度的代表性图片。E，秋水仙碱组脂质弧线代表图。F，秋水仙碱组巨噬细胞角延伸的代表性图片
图2显示了基线和12个月随访时患者的代表性OCT图像。与安慰剂组相比，秋水仙碱治疗显著影响了平均脂质弧度的变化和巨噬细胞的平均角度延伸。最小管腔面积在随访期间无明显变化。
表2：基线和随访的OCT表现
探查性OCT成像参数（病变长度、区域狭窄、巨噬细胞发生率、巨噬细胞指数、钙发生率、微通道发生率、胆固醇晶体发生率）分析如表2所示。在这些参数中，两组从基线到随访无显著差异。
表3：亚组分析的主要终点
从ACS到随机分组的时间亚组，年龄，性别，当前吸烟，既往吸烟，他汀类药物的使用，没有统计学上的相互作用证据。然而，基线LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）≤70 mg/dL的患者的最小FCT绝对值变化大于基线LDL-C≤70 mg/dL的患者（p相互作用=0.027）。
表4：基线和随访时的生化参数
表5：基线和随访的炎症生物标志物
如表4、表5所示，这些指标的基线结果在安慰剂组和秋水仙碱组之间没有差异。在随访期间，未发现甘油三酯、空腹血糖、总胆固醇、LDL-C、载脂蛋白A1、载脂蛋白B、脂蛋白(a)或中性粒细胞-淋巴细胞比值水平发生显著变化。与安慰剂相比，秋水仙碱治疗显著降低了hsCRP，IL-1 RA，IL-18，IL-6，MPO和AZU1水平。
图3：OCT参数和生化/炎症生物标志物从基线到12个月随访的百分比变化之间的相关性
如图3所示，最小FCT变化百分比与平均脂质弧变化百分比呈负相关(r= - 0.32；P = 0.001)。然而，它与LDL-C、hsCRP、IL-6或MPO的变化百分比无关。平均脂质弧度百分比变化与IL-6百分比变化(r=0.21；P=0.033)和MPO (r=0.21；P=0.031)呈正相关，但与LDL-C、hsCRP无相关性。临床终点包括全因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中和因缺血引起的血运重建，在安慰剂组和秋水仙碱组分别有17.3%和11.5%的受试者出现临床终点。共有128例患者（安慰剂组和秋水仙碱组分别为64例和64例）被纳入安全性分析集。安慰剂组与秋水仙碱组胃肠道症状发生率分别为6.3%和9.4%；腹泻为1.6%vs4.7%；恶心分别为1.6%vs1.6%；肠胃胀气分别为3.1%vs3.1%。在安慰剂组中，6.3%的参与者报告感染为不良事件，而秋水仙碱组为12.5% P=0.364）。
结 论
研究结果表明，秋水仙碱能够通过抑制炎症反应，对ACS患者的冠状动脉斑块稳定性产生积极效果，这为秋水仙碱在心血管疾病治疗中的应用提供了有力证据。
讨论
研究结果表明，秋水仙碱治疗能够显著增加ACS患者的最小纤维帽厚度、减少脂质弧和巨噬细胞浸润，并且降低了多种炎症标志物的水平，如IL-1RA、IL-18、IL-6、hsCRP、MPO和AZU1。这些发现为秋水仙碱在心血管疾病中的潜在应用提供了直接证据，表明抗炎治疗可以诱导斑块稳定化。尽管他汀类药物和其他降脂治疗在降低心血管事件风险中发挥了重要作用，但残余炎症风险与未来心血管事件的关联可能比残余胆固醇风险更强。秋水仙碱作为一种抗炎药物，其在降低主要不良心血管和脑血管事件风险方面的效果可能比PCSK9抑制剂更显著，这与秋水仙碱在本研究中引起的最小纤维帽厚度变化更大是一致的。秋水仙碱可能通过多种机制发挥作用，主要针对中性粒细胞和NLRP3炎症体途径。然而本研究存在局限性，包括样本量较小、随机化方法简单且未进行分层，以及炎症标志物的动态变化未被充分记录。研究结果需要通过未来的多中心试验进一步验证。总的来说，这项研究提供了秋水仙碱改善冠状动脉斑块稳定性的有力证据，并为秋水仙碱在ACS患者中的治疗潜力提供了新的见解。