多维对话
解构血脂管理核心命题的循证思辨与临床转化
本论坛由浙江大学医学院附属第二医院王建安教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授、中南大学湘雅二医院赵水平教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授联合主持。
会议伊始，赵水平教授在致辞中表示，从1997年《血脂异常防治建议》到《中国血脂管理指南（2023年）》正式发布，我们见证了学术研究如何一步步推动医学进步。从最初的建议到如今的指南，这一历程不仅体现了学术的严谨性，也展示了科学对改善人类健康的深远影响。本场会议，我们将共同探讨血脂与动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）的两大热点话题，这不仅是对过去研究成果的回顾，更是对未来医学挑战的展望。通过本场学术论坛，希望能够深化对疾病本质的理解和思考，为临床实践提供更多创新性思维和方向。
巅峰聚首
升高HDL使心血管获益，前景如何？
严晓伟教授：升高HDL使心血管获益，前景渺茫
北京协和医院严晓伟教授首先回顾了高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的相关研究进展。20世纪70年代Frammingham大规模人群观察性研究发现，HDL-C水平与冠心病发病率呈负相关。HDL-C被普遍视为“好胆固醇”。然而，升高HDL-C的心血管获益，在多种药物的相关临床研究中均未得到证实。例如，AIM-HIGH、ILLUMINATE、Dal-OUTCOMES、ACCELERATE等研究结果均提示，高剂量烟酸、胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂可显著提升HDL-C水平，但并未降低心血管事件风险。升高HDL-C已不再被视为临床干预的明确治疗靶点。
近年来，细胞内胆固醇外流已成为主要的关注点。CSL-112是一种人源载脂蛋白A1（ApoA1），可促进胆固醇外流，但其大规模3期临床试验AEGIS-II并没有在主要终点方面观察到注射人源载脂蛋白A1的应用价值。
胆固醇逆转运过程复杂、影响因素众多，从脂蛋白代谢的过程看，促进HDL颗粒中胆固醇的排泄可能是胆固醇逆转运最重要的环节，应作为候选靶点投入到临床进行深入的研究与探索。
最后，严晓伟教授阐明观点表示，促进胆固醇肝脏排泄，从胆固醇逆转运角度来看，HDL-C水平的升高未必等同于功能改善，单纯升高HDL-C可能并不带来动脉粥样硬化的获益，因此不应作为治疗靶点。
叶平教授：升高HDL使心血管获益，未来可期
中国人民解放军总医院叶平教授从功能性角度探讨了HDL的复杂作用，并介绍了HDL模拟物的临床研究进展。尽管相关研究结果未完全达到预期，但未来仍值得期待。HDL在所有脂蛋白颗粒中异质性最强，其功能复杂，涉及胆固醇逆转运、抗LDL氧化、抗炎及免疫调节等。然而，静态HDL-C测量无法全面反映其功能状态。
孟德尔随机研究、流行病学研究及药物干预研究均未显示升高HDL-C与ASCVD减少相关，甚至极高HDL-C可能与全因死亡、心血管死亡等风险增加相关。因此，早期基于Framingham研究的HDL-C假设并不成立。当前研究探索通过改善HDL功能（如提高胆固醇流出力[CEC]、抑制炎症、保护血管内皮等）来降低心血管风险。达拉斯心脏研究等表明，HDL功能与心血管事件风险及死亡呈负相关。
最近的研究发现，HDL模拟物具有促进胆固醇外流和抑制炎症的作用。三种进入临床RCT研究的HDL模拟物（MDCO-216、CER-001和CSL-112）在临床试验中均未显示能够带来心血管获益。其中，CSL-112在亚组分析中显示出潜在获益，但整体未显著降低复合心血管事件风险。目前，HDL研究面临困境，缺乏关键基因研究和标准化功能评价方法。未来需结合多组学技术，探索新靶点，明确CEC和HDL功能对冠心病预后的影响。
最后，叶平教授总结，改善HDL功能使心血管获益虽然前路漫漫，但未来可期，希望大家共同努力。
上海交通大学医学院附属瑞金医院陆国平教授对两位专家的观点进行总结。现有证据已证实“HDL-C假说”并不成立，我们应更多地关注和探索HDL功能改善对心血管获益的影响，特别是胆固醇逆转运能力。必须确保HDL功能相关研究探索最终“落地”才能实现其生理意义。未来的研究方向应更加注重HDL功能的动态过程及其与心血管健康的关联，而非单纯依赖静态的HDL-C水平。最后，感谢两位教授的深入探讨和分享，为理解升高HDL使心血管获益提供了全新视角和思考方向。
智慧交锋
ASCVD二级预防，LDL-C是否越低越好？
赵冬教授：ASCVD二级预防，LDL-C不是越低越好
首都医科大学附属北京安贞医院赵冬教授首先介绍了指南对ASCVD患者LDL-C目标值的建议。《中国血脂管理指南（2023年）》中根据患者不同的基线ASCVD风险制定了不同的LDL-C目标，即基线风险越高，LDL-C目标值应越低：极高危患者LDL-C目标值为＜1.8 mmol/L，且较基线降幅＞50%；对于超高危患者，LDL-C目标值为＜1.4 mmol/L且较基线降幅＞50%。
随后，赵冬教授从三个方面阐述了二级预防中ASCVD患者的LDL-C水平并非越低越好：
（1）低胆固醇增加出血风险有较充分的证据。近年来，随着超高危概念的提出和强降脂药物的问世，“早降、强降”LDL-C的策略初步形成“越低越好”的舆论环境。但多项研究提示过度降低LDL-C可能增加出血风险。此外，ASCVD二级预防人群常规服用抗栓药物，东亚患者出血风险较高，过度降低LDL-C会进一步增加出血风险。
（2）老年ASCVD患者LDL-C过低的获益和风险尚无充分证据。随着老龄化加剧，中国ASCVD患者的年龄构成变化较大，老年患者占比增多。研究显示，LDL-C＜1.8 mmol/L与高龄急性心肌梗死患者的高心血管死亡率相关，提示老年患者LDL-C过低可能存在潜在危险。
（3）胆固醇过低对人体健康的其它潜在影响尚不清楚。胆固醇过低的长期风险，例如对免疫功能、衰老相关机制以及代谢调控等的潜在风险和影响尚未完全阐明，仍需深入研究。
彭道泉教授：ASCVD二级预防，LDL-C越低越好
中南大学湘雅二医院彭道泉教授从三个方面阐述了“ASCVD二级预防，LDL-C越低越好”的观点：
（1）LDL-C越低，ASCVD风险越低，目前未见无效阈值。从他汀时代到联合治疗，目前已经有大量随机对照研究证据证实，LDL-C降低越多，ASCVD风险降低越多。对于极高危患者，指南推荐的LDL-C靶目标值越来越低，最新指南将LDL-C降低目标定义为LDL-C＜1.4mmol/L且较基线下降50%。
（2）降低LDL-C的安全性，与降低LDL-C的机制有关，与LDL-C幅度无关。LDL由极低密度脂蛋白（VLDL）转化而来，主要通过肝脏的LDL受体进行摄取和清除。大多数组织的胆固醇靠自身合成，不依赖于循环中的LDL-C。LDL-C的降低并非将其从体内清除，而是将其从血液转移至细胞内，不会导致胆固醇的缺乏。尽管有人担忧极低LDL-C水平可能增加出血或肿瘤风险，但研究证实，LDL-C降低本身并不直接导致这些危害，其安全性主要取决于降低机制。通过增强LDL受体表达，促进LDL-C清除的方式是相对安全的，而抑制VLDL合成和分泌的方式可能带来不良影响。例如，家族性低β脂蛋白血症患者因VLDL分泌障碍导致LDL-C极低，但可能伴随肝脏脂肪堆积等健康问题。
（3）观察性研究中LDL-C低与不良事件的关系是否可信？多项随机对照研究显示，LDL-C降低与脑出血风险无关。而观察性研究中发现的低LDL-C人群出血风险增加或死亡增加的现象更多是由于多种混杂因素，如患者基础疾病、药物使用等，并不能提示LDL-C低与出血或死亡风险增加存在因果关系，更不能作为临床决策依据。
中国医学科学院阜外医院李建军教授对“ASCVD二级预防，LDL-C不是越低越好”这一观点表示支持。李建军教授表示，LDL-C并非越低越好，物极必反，过低水平可能带来潜在风险，尤其是在认知功能、肿瘤以及出血事件方面。此外，LDL-C过低的影响还受到多种因素的调控，除二级预防外，还包括年龄、治疗背景及既往用药史等，这提示我们在临床实践中需综合考虑个体化因素。未来，需要更多研究来进一步探讨LDL过低与相关风险之间的复杂关系。
结 语
在本场论坛上，领域内顶尖专家各抒己见，围绕血脂管理的两大热点问题展开了深入而热烈的学术思辨，从不同视角出发，既有共识的碰撞，也有观点的交锋，为与会者呈现了一场多维度的学术盛宴。通过本场讨论，不仅加深了对血脂管理的理解，也为未来的研究和临床实践提供了新的思路和方向。期待在未来的研究中，能够进一步明确这些关键问题，为心血管疾病的防控提供更加精准和有效的策略。
审核：陈桢玥、梁春
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