非奈利酮和SGLT2抑制剂作用途径不同，理论上具有协同保护肾脏的潜力。非奈利酮选择性阻断盐皮质激素受体，可减轻醛固酮介导的肾脏炎症和纤维化，并有一定降血压作用（收缩压降低约3mmHg）。SGLT2抑制剂通过减少近端肾小管对葡萄糖和钠的重吸收，降低肾小球内压，具有利钠利尿和降低血糖、血压的作用，一般可使收缩压下降3~5mmHg，并带来体重减轻和心衰症状改善等代谢获益。二者均可显著降低尿蛋白排泄：研究显示非奈利酮单药可使尿白蛋白/肌酐比（UACR）下降约30%，而SGLT2抑制剂单药通常也可降低尿蛋白约30-40%。因为尿蛋白降低程度与肾预后改善幅度相关，因此两种药物联合在理论上有望产生相加的降蛋白效果和更大的肾脏保护。

最新发表于新英格兰医学杂志（NEJM）的CONFIDENCE试验则提供了初始联合应用非奈利酮+恩格列净直接证据。该研究系一项针对T2DM合并CKD患者的随机双盲多中心试验，入选800名患者（平均年龄66岁，25%女性），所有患者基础治疗均已接受ACEI/ARB。入排标准包括：eGFR 30-90 ml/min/1.73m²，UACR 100~5000 mg/g（中位数579），HbA1c <11% 。受试者被随机分配至三组：①非奈利酮(10或20 mg/日) + 恩格列净匹配安慰剂，②恩格列净(10 mg/日) + 非奈利酮匹配安慰剂，③非奈利酮 + 恩格列净联合治疗。

主要终点为治疗180天时UACR较基线的变化百分比。结果显示，与单药相比，联合治疗在短期内即表现出相加的降蛋白效果：

随时间变化的尿白蛋白/肌酐比、血清钾、估算肾小球滤过率与收缩压：（A）显示全分析人群中尿白蛋白/肌酐比（UACR）相对于基线变化的最小二乘均值比。全分析人群指所有已随机分组的受试者，但不包括未接受至少一剂试验用药者以及存在重大《药物临床试验质量管理规范》（GCP）违背者。对缺失数据采用多重插补处理，假设数据随机缺失（MAR）。（B）显示安全性分析人群在各访视时点的血清钾平均水平；安全性分析人群为所有已随机分组且至少接受过一剂试验药物的受试者。（C）显示安全性分析人群估算肾小球滤过率（eGFR）相对于基线的最小二乘均值变化。eGFR 按慢性肾脏病流行病学协作组（CKD-EPI）方程计算，并对日本受试者进行了相应修正；统计分析采用混合效应重复测量模型（MMRM）。（D）显示安全性分析人群在各访视时点的收缩压平均值；收缩压的汇总统计基于每位受试者每次访视三次测量的平均值。

虽然该研究随访时间较短且以替代终点为主，但尿蛋白的大幅降低被认为预示着未来肾硬终点风险的降低。研究者推测，观察到的降UACR叠加效应可能转化为CKD进展和心血管事件风险的实质降低。目前正在开展更长期随访以验证对硬终点的影响。

高血钾是非奈利酮单药最大的安全关注点，而SGLT2抑制剂本身不增加血钾，甚至由于利尿作用可能减少高钾事件。在CONFIDENCE试验中，单用非奈利酮组有11.4%的患者发生了高钾血症不良事件，显著高于单用恩格列净组的3.8%，而两药联合组高钾发生率为9.3%，略低于非奈利酮单药。实验室监测显示血清钾>5.5 mmol/L的比例：非奈利酮组18.6%，恩格列净组9.7%，联合组介于两者之间为15.3%。这提示在联合治疗中，恩格列净部分抵消了非奈利酮引起的高钾倾向，但血钾升高风险仍存在，需定期监测。临床实践中应遵循FIDELIO/FIGARO试验的监测策略：启动非奈利酮前确保血钾≤5.0 mmol/L，治疗1个月后及此后每4个月监测电解质，若出现血钾>5.5则暂停非奈利酮并采取降钾措施，待恢复≤5.0后可考虑重新开始。

低血压和急性肾小球滤过率下降在联合治疗早期需要关注。两药均具有一定降压和利尿作用，CONFIDENCE试验中联合组最初数周出现了较单药更明显的收缩压下降和eGFR轻度下滑，但在治疗停止后血压和eGFR均回弹接近基线。具体而言，联合组治疗14天时平均血清肌酐略有升高（eGFR下降），30天内达平台期；停药30天后eGFR基本恢复至基线水平。这种可逆的eGFR早期下降类似于ACEI/ARB和SGLT2抑制剂单药的表现，被认为反映了肾小球血流动力学的良性重置。关键是避免合并使用引发肾前性AKI的因素（如NSAIDs、脱水），并监测肌酐变化以区分可接受的血流动力学短暂下降与进行性肾功能恶化。试验报告中症状性低血压和急性肾损伤（AKI）在联合治疗组发生率均较低且与单药相当，提示合理监测下联合用药耐受性良好。

除上述注意事项外，SGLT2抑制剂联合非奈利酮并未出现新的安全信号。SGLT2抑制剂常见的不良反应如泌尿生殖感染、低血容量症状等，在联合用药组中发生率与单药组相似。因此，在严格患者选择和密切监测下，联合治疗的安全性总体可控。

随着FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD、DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY等大型RCT相继发表，糖尿病性肾病的治疗范式发生了革命性变化：在传统RAS阻断基础上，SGLT2抑制剂和非奈利酮成为新的“支柱”治疗。前者适用于绝大多数有CKD的2型糖尿病患者（以及多种非糖尿病CKD），可大幅降低肾衰和心衰风险；后者针对持续高风险的蛋白尿患者，提供额外的肾脏保护和心衰预防。但正如证据所示，联合应用这两类药物在合适人群中可以最大程度地降低尿蛋白和延缓肾损伤。KDIGO和ADA指南已明确认可这种“三联治疗”（RAS阻断 + SGLT2i + 非奈利酮）的策略，用于控制DKD的残余风险。可以预见，未来糖尿病肾病的标准治疗将不仅关注血糖管理，更强调心肾综合保护，各种作用机制的药物联合作用将成为常态。

需要注意的是，新疗法的广泛应用也伴随新的挑战——如如何在基层推广规范的血钾监测流程、如何提高临床医师对SGLT2i非糖尿病适应证的认识、药物费用和可及性问题等。这些都需要在指南实施过程中逐步解决。此外，尚有一些悬而未决的问题值得进一步研究：非奈利酮在非糖尿病CKD中的长期效果（FIND-CKD试验将给出答案）、联合治疗对硬终点的实质影响（CONFIDENCE试验远期随访或许提供线索），以及在1型糖尿病肾病患者中的作用等。

总的来说，非奈利酮与SGLT2抑制剂的出现为顽固性蛋白尿和进展性肾功能下降的患者带来了新希望。从“显性蛋白尿（macroalbuminuria）+肾功能减退=肾衰无可避免”的旧观念，到如今多靶点干预下相当一部分患者的肾病进展得以延缓甚至避免，我们正见证DKD管理的范式转变。临床医生应及时更新知识，遵循循证医学和指南，将这两类新药合理应用于合适的患者，为延缓CKD进展、降低心衰和死亡风险贡献力量。可以说， “肾脏-心脏双重保护”已成为糖尿病肾病治疗的新标杆，而非奈利酮和SGLT2抑制剂的联合应用正是实现这一目标的有力武器。未来，随着更多研究结果和真实世界经验的积累，我们有望进一步优化联合用药策略，真正改善广大CKD患者的预后和生活质量。