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近期，由广东省人民医院荆志成教授牵头，联合首都医科大学宣武医院徐希奇教授、西安交通大学范粉灵教授、哈尔滨医科大学第二医院吴炳祥教授等共同完成的ERUPTE研究，在国际顶级期刊Cell 大子刊《Med》上发布试验结果。这项评估国产重组人尿激酶原（rhPro-UK）普佑克治疗急性肺栓塞（aPE）的2期随机临床试验显示，rhPro-UK在改善高危和中高危急性肺栓塞患者肺血流动力学方面与标准重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA，阿替普酶）疗效相当，同时显著降低了非大出血事件的发生率，为急性肺栓塞的溶栓治疗提供了潜在更安全的选择。
自1977年链激酶、1978年尿激酶、1990年rt-PA相继获得FDA批准用于急性肺栓塞以来，全球范围内已有超过35年无新型溶栓药物被证实对肺栓塞有效。ERUPTE研究的发表，标志着这一长期沉寂的领域迎来了新的突破——重组人尿激酶原（rhPro-UK）成为继链激酶、尿激酶、rt-PA之后，又一种经严谨随机对照试验证实具有应用前景的肺栓塞溶栓药物。
图1. 研究流程图
急性肺栓塞是心血管疾病中第三大死亡原因，其中高危和中高危患者病情凶险，溶栓治疗可迅速溶解血栓、挽救生命。然而，现有溶栓药物如rt-PA在发挥疗效的同时，常伴随较高的出血风险，尤其是颅内出血和皮下出血。如何在保证疗效的同时降低出血风险，一直是临床关注的重点。
重组人尿激酶原（rhPro-UK）由天士力制药集团与军事医学科学院在1990年代至2011年间合作开发。它利用中国仓鼠卵巢（CHO）细胞进行工程化生产，以实现更安全的糖基化。该产品于2011年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗ST段抬高型心肌梗死。糖基化通过实现对其治疗效果至关重要的人源化翻译后修饰，在确保rhPro-UK的功能功效和结构稳定性方面起着关键作用。作为一种纤溶酶原激活剂，rhPro-UK在血栓部位表现出纤维蛋白亲和力，并且不与血浆中的蛋白酶抑制剂形成共价复合物，这表明其全身性出血风险可能低于其他溶栓药物。最近，rhPro-UK已被证明在卒中患者中比rt-PA导致的全身性出血更少。然而，其治疗aPE的有效性和安全性仍不确定。
ERUPTE试验启动了重组人尿激酶原治疗急性肺栓塞的研究，这是一项随机、单盲、多中心、阳性对照的2期试验，旨在评估两种静脉注射剂量（40 mg和50 mg）的rhPro-UK在aPE患者中的有效性和安全性。
ERUPTE研究是一项在中国18家中心开展的2期随机、单盲、活性对照试验，共纳入108例高危或中高危急性肺栓塞患者，随机分为三组：rhPro-UK 40 mg组；rhPro-UK 50 mg组，rt-PA组（体重≥65kg予100mg，<65kg予1.5mg/kg）；主要疗效终点为治疗后24小时收缩期肺动脉压（sPAP）较基线的变化，次要终点包括右心室功能参数等。安全性终点包括30天内出血事件、死亡、复发等。
纳入研究的患者年龄在18至75岁之间，根据2019年ESC急性肺栓塞诊断和管理指南，确诊为高危或中高危aPE。症状发作必须在治疗前14天内发生。aPE的诊断通过计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）确认。在我们的研究中，“中高危”定义为同时存在右心室功能障碍和心脏生物标志物升高（包括脑钠肽（BNP）、NT-proBNP和肌钙蛋白）；同时，研究委员会进行了全面评估，考虑了表明潜在早期恶化的其他临床风险因素。这些因素包括但不限于收缩压相对下降（较基线下降≥20%）、低氧血症（动脉血氧饱和度<90%）以及已知冠心病、慢性心力衰竭等显著合并症。
图2. 全分析集中的有效性终点
在最初筛选的120例aPE患者中，108例被随机分配至三组：40 mg rhPro-UK组37例、50 mg rhPro-UK组36例、rt-PA组35例。患者入组流程如图1所示。50 mg rhPro-UK组有1例患者因溶栓治疗前总胆红素水平升高而被排除出全分析集，因此改良意向性治疗人群共纳入107例患者，均纳入安全性分析集。在排除9例违反研究方案的患者后，103例患者中的94例被纳入符合方案分析。三组患者的基线特征，包括年龄、aPE分层、生命体征和aPE前一年内的既往病史，总结于表1。平均年龄为57岁，各组男性占比50%-60%。86%的患者为中高危PE。各组既往病史无显著差异。除一名患者外，所有患者均接受了超声心动图和计算机断层扫描肺血管造影（CTPA）。从知情同意到随机化的平均时间在50 mg rhPro-UK组为0.31天，40 mg rhPro-UK组为0.38天，rt-PA组为0.43天。
表1. 三组患者的基线资料
疗效方面治疗后24小时，三组患者sPAP均显著下降：rhPro-UK 40 mg组：下降 -13.40 mmHg；rhPro-UK 50 mg组：下降 -15.42 mmHg；rt-PA组：下降 -16.02 mmHg；组间差异无统计学意义，提示rhPro-UK与rt-PA在改善肺血流动力学方面疗效相当。图2示，所有组在24小时时sPAP、平均肺动脉压（mPAP）、三尖瓣反流速度（TRV）、右心室与左心室大小比，以及N末端前脑钠肽（Nt-ProBNP）与基线比值均显著降低。从第1天到第30天，上述参数进一步呈现显著的时间依赖性降低。各组心血管参数的变化无显著差异。
表2. 协方差分析模型对全分析集中主要和次要结局指标（自基线的变化值）的汇总结果
安全性方面总出血事件发生率：rhPro-UK 40 mg组：63.9%；rhPro-UK 50 mg组：55.6% rt-PA组：82.9%（p=0.04）；非大出血事件中，rhPro-UK组在皮下出血、口腔牙龈出血、穿刺点出血等方面发生率均显著低于rt-PA组。三组中各有1例死亡，分别发生在rhPro-UK 40 mg组和rt-PA组；rhPro-UK 40 mg组发生1例颅内出血死亡，患者为合并高血压、脑血管病史的高危患者。总结如图3所示。
表3.三组间死亡率、出血病例（主要及非主要出血性不良事件）以及不良事件的比较
ERUPTE表明rhPro-UK可能是急性肺栓塞患者溶栓治疗的一种可行且有吸引力的替代选择。重要的是rhPro-UK在安全性方面可能具有优势，因为与rt-PA相比，其出血事件更少。
静脉给予rt-PA（100 mg，输注2小时）优于第一代溶栓药物的延长输注。rt-PA与rhPro-UK均具有关键优点：两者均无抗原性，降低了过敏反应的可能性，且主要作用于血栓形成部位。然而，rhPro-UK具有较高的纤维蛋白亲和力，通过激活前与纤维蛋白结合而显示出对血栓的选择性。rt-PA同样作用于血栓栓塞部位，但无法区分栓塞性还是止血性血栓。rhPro-UK能够直接与结合在纤维蛋白上的纤溶酶原相互作用，该纤维蛋白已被组织型纤溶酶原激活剂部分降解。这种相互作用形成了由rhPro-UK、纤维蛋白和纤溶酶原组成的三元复合物，从而显著增强纤溶酶的生成，实现血栓的快速溶解，因为只有栓塞性血栓所引起的局部压力急剧升高和组织缺氧，才能触发局部血管内皮细胞释放纤溶酶原激活剂。
rhPro-UK不与纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）结合，在出血风险方面可能优于rt-PA，这一结论在本ERUPTE试验中得到了验证。在40 mg rhPro-UK、50 mg rhPro-UK和rt-PA三组之间，严重不良事件、药物相关严重不良事件及导致死亡的不良事件发生率均无显著差异。然而，40 mg和50 mg rhPro-UK组的全身性出血事件发生率均低于rt-PA组。类似地，PROST随机临床试验也显示，在急性缺血性卒中患者中，症状发作后4.5小时内静脉注射rhPro-UK的疗效不劣于rt-PA。
与rhPro-UK组相比，rt-PA组总体出血事件发生率更高，这可能归因于以下几个因素：首先，rhPro-UK选择性作用于血栓栓塞部位，不消耗PAI-1，也不干扰止血性血栓，而rt-PA同时作用于血栓栓塞和止血部位，导致PAI-1被消耗，从而增加出血风险；其次，rt-PA采用持续2小时输注的方式，而rhPro-UK为弹丸式注射加30分钟输注。输注时间较长可能导致累积暴露量增加和出血风险升高；最后，尽管rt-PA剂量根据体重调整，但药物代谢和血管完整性的个体差异仍可能诱发出血，尤其是在皮肤微血管系统中。rt-PA组皮肤出血率显著更高，尽管此类出血的临床意义通常不及大出血严重。尽管本研究结果与现有文献一致，显示rhPro-UK相较于rt-PA可显著降低临床相关非大出血风险，但仍需在更大规模临床试验中加以验证。
在ERUPTE研究人群中，86%的患者属于中高危急性肺栓塞。所有治疗组患者在溶栓治疗后24小时右心负荷均有所下降，并在随后持续改善。该研究为溶栓治疗在中高危急性肺栓塞患者中的有效性提供了新的证据，也与2024年ESC经皮治疗临床共识声明中所强调的、对经过严格选择的中高危人群进行积极干预的趋势相契合。本研究的结果既体现了rhPro-UK在急性血栓栓塞性疾病中的治疗潜力，也揭示了其安全性方面的挑战。虽然其纤维蛋白特异性机制与既往在缺血性卒中中的应用一致，但在高危亚组中出现的颅内出血事件提示，有必要对患者进行更严格的分层筛选，尤其是对于存在微血管脆弱性或未控制高血压等危险因素的人群。这些发现强调，在考虑溶栓治疗时需进行细致的风险评估。
尽管本研究为2期探索性试验，样本量有限，且为单盲设计，但其结果为rhPro-UK在肺栓塞溶栓治疗中的应用提供了重要的临床证据。目前，rhPro-UK已在中国获批用于ST段抬高型心肌梗死的溶栓治疗，其在肺栓塞领域的应用前景值得进一步开展大规模3期临床试验验证。