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近期，中国医学科学院阜外医院窦克非教授团队在《Cardiovascular Diabetology》（JCR 1区，IF10.6）上发表论文《Synergistic effects of insulin resistance and revascularization completeness on prognosis in patients with coronary artery calcification》，旨在探讨不同胰岛素抵抗状态下，中重度冠脉钙化病变（MSCAC）患者经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后结局与远期不良预后的相关性。
01
研究背景
冠状动脉钙化病变在接受PCI的患者中占比较高，随着人口老龄化进展，以及糖尿病和肾衰竭患病率持续攀升，其发病率将进一步增加。即便目前已有高性能的药物洗脱支架（DES），MSCAC病变仍是介入手术治疗的一大难题，因为严重钙化会增加DES膨胀不全的风险（已被证实是支架失败的预测因素），同时还可能削弱支架植入前的扩张效果。因此，充分的预处理是保证支架顺利植入与膨胀的关键。目前已有多种处理钙化病变的方式，包括斑块减容、斑块消蚀以及球囊技术（非顺应性球囊、超高压球囊、切割/棘突球囊、血管内冲击波技术等）。尽管钙化病变修饰可改善急性PCI的短期效果，但其对心血管（CV）远期临床结局的影响仍不明确，该类人群术后即刻效果与预后的关联有待探究。
另一方面，越来越多的研究证实胰岛素抵抗是加速动脉粥样硬化及血管钙化核心的病理生理因素，胰岛素抵抗可诱发内皮功能障碍、慢性炎症及代谢紊乱，有利于钙化斑块发生发展。甘油三酯-葡萄糖（TyG）指数由空腹甘油三酯与空腹血糖计算得出，可作为评估胰岛素抵抗的标志物。TyG指数已被证实在各类心血管代谢疾病中具有预后评估价值，非常适用于MSCAC等复杂冠心病人群的危险分层。
尽管胰岛素抵抗与冠状动脉钙化之间存在明确的机制关联，但在接受PCI治疗的MSCAC患者中，胰岛素抵抗状态、血运重建程度与远期预后三者间的相互作用仍缺乏充分的研究。目前针对MSCAC的血运重建策略多根据解剖复杂程度制定，往往忽略了潜在代谢紊乱带来的深远影响。
目前尚不明确最佳血运重建已证实的临床获益是否在不同胰岛素抵抗程度人群中普遍一致；亦不清楚特定的胰岛素抵抗表型能否从积极血运重建方案中获得不同的益处，以及是否需要为此制定个体化术后管理方案。
为此，本前瞻性队列研究招募至少存在一处MSCAC病变并接受PCI治疗的患者，并基于TyG 指数界定的胰岛素抵抗水平进行分层。研究旨在定量评估不同胰岛素抵抗状态下，血运重建程度与远期临床结局之间的关联。
图文摘要
02
研究方法
研究设计与人群
本研究为前瞻性队列研究，于2017年1月—2018年12月在阜外医院招募因至少一处MSCAC病变接受PCI的患者。MSCAC诊断由至少两名心内科医师根据冠状动脉造影结果判定。
重度钙化定义为：注入造影剂前可见不透光的钙化影，且几乎不受心脏跳动影响；中度钙化定义为：注入造影剂前在心脏跳动时可观察到不透光的钙化影，并部分累及靶病变。其余病变归类为无钙化或轻度钙化。
根据PCI手术结局，将患者分为三组：最佳血运重建组、次优血运重建组和手术失败组。
最佳血运重建：靶血管实现有效再灌注、TIMI血流3级，且残余狭窄＜30%；次优血运重建：既未达到最佳血运重建标准也不属于手术失败，即介入治疗仅实现部分、不完全血运重建；手术失败：器械无法通过钙化病变或手术前后病变狭窄严重程度无改善，经介入医师判定为 PCI治疗无效。
若患者存在多处MSCAC病变，且至少有一处病变血运重建失败，则归入手术失败组。多处MSCAC病变患者若所有已治疗的病变均实现再灌注，但存在至少一处病变为次优血运重建，则归入次优血运重建组。本研究所有术者均为具有10年以上MSCAC-PCI手术经验的资深介入心内科专家。
研究初始共筛选30029例接受PCI的患者，排除标准为：临床资料不全、冠脉无钙化或轻度钙化、重度肾功能衰竭（估算肾小球滤过率[eGFR]＜30 mL/min）及接受肾脏替代治疗者、重度心力衰竭（左室射血分数[LVEF]＜30%）及失访患者。最终按手术结局分组：手术失败组 267例、次优血运重建组274例、最佳血运重建组3546例（见图1）。
图1：研究流程图
基线资料与实验室检查
患者术前抗血小板方案：每日口服阿司匹林100mg+氯吡格雷75mg，至少连用6天；或替格瑞洛90mg每日两次；也可于术前给予负荷剂量：阿司匹林300mg+氯吡格雷600mg，或替格瑞洛180mg。出院后长期服用阿司匹林（100mg /天）；氯吡格雷（75 mg /天）或替格瑞洛（180 mg/天）至少维持6个月。
TyG 指数计算公式如下：TyG=ln[空腹甘油三酯[TG](mg/dL)×空腹血糖[FBG](mg/dL)÷2]。按基线TyG 指数三位分数将患者分层（T1：＜8.66；T2：8.66-9.14；T3：≥9.14）。糖尿病定义为：有糖尿病病史、接受降糖药物治疗；FBG≥7.0 mmol/L、糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%、口服葡萄糖耐量试验2小时血糖≥11.1 mmol/L。高血压定义为：收缩压≥140mmHg、舒张压≥90mmHg或正在服用降压药物。血脂异常定义：TG＞150 mg/dL、总胆固醇（TC）≥200 mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）≥130 mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜40 mg/dL或正在服用降脂药物。采用双平面-改良辛普森法评估并计算左室射血分数（LVEF）。
随访与终点
患者出院后每6个月随访一次，随访截止至2021年12月31日。终点数据通过病历记录、门诊复诊和/或电话随访，随访人员对临床资料设盲。
主要终点：CV死亡和靶血管心肌梗死（TVMI）组成的复合终点。次要终点：全因死亡、心肌梗死（MI）、主要终点各组分、任意冠脉血运重建、靶血管血运重建（TVR）、靶病变血运重建（TLR），并纳入生存分析。在除外非心血管死因情况下，均归因为心源性死亡。MI定义为：肌钙蛋白升高伴典型胸痛症状及心电图动态演变；造影或尸检发现冠脉内血栓；影像学提示近期存活心肌丢失或新发局部室壁运动异常。TVMI定义为：发生于本次MSCAC病变干预血管相关的MI。TLR定义为：因支架内或支架边缘5 mm范围内再狭窄/闭塞，需再次行 PCI或冠脉旁路移植术（CABG）。TVR定义为：靶病变近端或远端所属主要冠脉血管因病变需再次行PCI或CABG以进行血运重建。
03
研究结果
基线临床特征与出院用药
不同手术结局患者的基线临床特征及组间对比详见表1。
表1：根据MSCAC-PCI结局分组的研究人群基线临床特征及出院用药情况
患者平均年龄62.01±10.14岁；女性979例（23.95%）；急性冠脉综合征（ACS）2563例（62.71%）；高血压2705例（66.19%）；糖尿病1972例（48.25%）；目前吸烟患者1169例（28.60%）。
本研究共纳入MSCAC-PCI手术失败267例、次优血运重建274例、最佳血运重建3546 例。与最佳血运重建组相比，经历MSCAC-PCI手术失败组患者目前吸烟比例更高（手术失败组38.20%、次优组：29.56%、最佳组：27.81%），既往MI病史比例更高（手术失败组38.58%、次优组34.31%、最佳组24.87%）。MSCAC-PCI失败组患者血肌酐水平更高（手术失败组：86.66±19.22μmol/L，次优组：83.82±20.27 μmol/L，最佳组：83.40±18.80 μmol/L）；LVEF更低（手术失败组：58.71±8.57%，次优组：59.51±7.00%，最佳组：61.74±6.56%）；HDL-C水平更低（手术失败组：1.05±0.28 mmol/L，次优组：1.13±0.33 mmol/L，最佳组：1.12±0.30 mmol/L）。
基线造影及手术特征
病变特征方面：相较于次优和最佳血运重建组，MSCAC-PCI手术失败组右冠状动脉受累比例更高（手术失败组：66.67%，次优组：38.69%，最佳组：42.95%）、重度钙化占比更高（手术失败组：35.21%，次优组：37.96% ，最佳组：19.49%）、慢性完全闭塞（CTO）病变比例显著更高（手术失败组：83.15%，次优组：23.36%，最佳组：12.38%）、血栓性病变更多见（手术失败组：8.99%，次优组：8.76%，最佳组：5.16%）、B2/C型病变占比更高（手术失败组：97.00%， 次优组：91.97%，最佳组：87.25%）；SYNTAX评分更高（手术失败组：22.35±9.17，次优组：18.42±10.13，最佳组：15.73±9.33）；病变更长（手术失败组：48.00 mm（IQR：30.00-78.00）；次优组：40.00 mm（IQR：26.00-57.75）；最佳组：39.00 mm（IQR：24.00-60.00mm）（表2）。
表2：按PCI结局划分的研究人群造影及手术特征
PCI手术治疗特征如下：MSCAC-PCI手术失败组股动脉入路比例更高（手术失败组：17.60%，次优组：11.68%，最佳组：7.28%）；冠脉旋磨术（手术失败组：0%，次优组：2.19%，最佳组：3.21%）、切割球囊（手术失败组：1.12%，次优组：5.11%，最佳组：6.35%）、棘突球囊（手术失败组：1.87%，次优组：7.30%，最佳组：6.71%）使用率更低（表2）。
MSCAC-PCI最佳血运重建与远期预后
研究中位随访3年，共发生主要终点事件154例（3.77%），其中CV死亡69例（1.69%）、TVMI 99例（2.42%）。手术与临床预后的关联见表3。
表3：基于Cox回归分析，按PCI结局分层的研究人群主要临床结局
与MSCAC-PCI手术失败组相比，最佳血运重建组CV死亡/TVMI的复合终点风险显著降低（校正HR：0.53，95% CI：0.32-0.87）。生存分析显示，最佳血运重建可显著降低全因死亡（校正HR：0.48，95% CI：0.29-0.80）及CV死亡风险（校正HR：0.29，95% CI：0.15-0.54）。次优血运重建组与MSCAC-PCI失败组在所有临床终点事件上均无统计学差异（表3）。K-M生存曲线结果一致（log-rank P＜0.001）（图2）。
图2：MSCAC患者中，按PCI结局分组的 (A) CV死亡/TVMI、(B) 全因死亡、(C) CV死亡及 (D) TVMI的累积发生率
在最佳或次优血运重建患者中，最终TIMI血流1-2级患者的CV死亡/TVMI（校正HR：2.01，95% CI：1.02-3.93）、全因死亡（校正HR：3.15，95% CI：1.66-5.97）、CV死亡（校正 HR：2.91，95% CI：1.02-8.27）、TVMI（校正HR：2.26，95% CI：1.03-4.96）风险均显著升高。同时，残余狭窄≥30%仅与全因死亡风险升高显著相关（校正HR：1.94，95% CI：1.17-3.21）。
不同胰岛素抵抗状态分层下最佳血运重建与远期预后
为评估胰岛素抵抗状态对MSCAC-PCI结果与不良临床事件相关的影响，按TyG指数三分位将患者分层。与TyG T1、T2组相比，TyG T3组患者多为年轻女性，ST段抬高型心肌梗死（STEMI）、糖尿病、高血压、既往PCI史比例更高；体重指数（BMI）、FBG、HbA1c、TC、 TG、LDL-C、血肌酐、超敏C反应蛋白（hsCRP）水平更高。
造影及手术特征方面，与TyG T1、T2组相比，TyG T3组复杂病变更多见（包括多支冠脉病变、支架内再狭窄、血栓性病变）且病变更长。
TyG T1、T2亚组的患者：最佳血运重建组与MSCAC-PCI手术失败组的CV死亡/TVMI发生率无明显差异；次优血运重建组与MSCAC-PCI手术失败组在所有临床终点上均无统计学差异（所有P＞0.05），全因死亡、CV死亡、TVMI趋势相似。
TyG T3亚组：与MSCAC-PCI手术失败组相比，最佳血运重建组CV死亡/TVMI风险显著降低（校正HR：0.45，95% CI：0.21-0.97），获益主要来自全因死亡（校正HR：0.42，95% CI：0.18-0.93）和CV死亡（校正HR：0.29，95% CI：0.10-0.78）风险的下降；次优血运重建组与MSCAC-PCI手术失败组各终点事件无显著差异（所有P＞0.05）。
图3：基于TyG指数三分位数及PCI结局，对 (A) CV死亡/TVMI、(B) 全因死亡、(C) CV死亡、(D) TVMI开展多因素Cox回归分析
亚组分析
亚组分析显示年龄、ACS对最佳血运重建和CV死亡/TVMI风险降低之间存在显著交互作用（交互P分别为0.003、0.004）。在年龄≥62岁（最佳组vs失败组：校正HR：0.33，95% CI：0.16-0.68；次优组vs失败组：校正HR：0.33，95% CI：0.13-0.85）及合并ACS患者（最佳组vs失败组：校正HR：0.33，95% CI：0.17-0.67；次优组vs失败组：校正HR：0.38，95% CI：0.15-0.67）中，最佳血运重建、次优血运重建的CV死亡/TVMI风险均低于MSCAC-PCI手术失败组。
主要终点分析显示：在性别、LDL-C (≤2.26或>2.26 mmol/L)、是否合并CTO病变各亚组中，最佳血运重建与CV死亡/TVMI风险降低的关联均保持稳定（所有交互P＞0.05）。
敏感性分析
为评估纳入导丝无法通过的CTO病变患者是否影响研究结论，研究者剔除此类患者（170例）进行敏感性分析。与血运重建失败组相比，最佳血运重建仍可显著降低CV死亡/TVMI风险（校正HR：0.47，95% CI：0.23-0.95）；次优血运重建组与MSCAC-PCI手术失败组各临床终点无显著差异（所有P＞0.05），全因死亡、CV死亡、TVMI变化趋势均相似。
04
讨论
本研究主要研究结果如下：
（1）相较于MSCAC患者PCI手术失败，仅最佳血运重建能够改善此类患者的远期预后；
（2）与PCI不良结局相关的基线危险因素包括：目前吸烟、既往MI病史、心肾功能不全、冠脉复杂病变；具备上述特征的患者需全面评估血运重建指征，并考虑采取更积极的血运重建策略；
（3）TIMI血流1-2级是影响预后主要不良因素，也应该作为该研究人群术中核心的评估指标；
（4）最佳血运重建带来的预后获益主要体现在胰岛素抵抗水平偏高的人群（TyG T3组）中；
（5）亚组分析结果显示，最佳血运重建与临床结局改善的相关性在老年患者及ACS患者中更为显著；且在上述亚组人群中，即便实现次优血运重建，也可改善患者临床预后。
最佳血运重建可改善MSCAC患者的远期临床预后，且该获益在TyG指数判定的胰岛素抵抗水平偏高人群中尤为显著；提示此类人群行MSCAC-PCI治疗可获得预后收益。
05
研究结论
最佳血运重建可改善MSCAC患者的远期临床预后，且该获益在TyG指数判定的胰岛素抵抗水平偏高人群中尤为显著；提示此类人群行MSCAC-PCI治疗可获得预后收益。