健心知著
2026.06.03
第539期
血清骨桥蛋白 SPP1 预测冠脉易损斑块与短期心血管事件：炎症机制与精准分层的新线索
刘健、赵妍、彭欣
北京大学人民医院
健心荐语
冠状动脉易损斑块是急性冠脉综合征和短期心血管事件发生的重要病理基础，但在真实临床中，仅依赖传统危险因素或单一炎症指标，仍难以准确识别“即将出事”的高危斑块。本研究以 IVUS/OCT 定义冠脉斑块易损性，系统评估血清骨桥蛋白（osteopontin，SPP1）与斑块不稳定、炎症介质及 6 个月主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events, MACE）的关系。结果显示，易损斑块患者 SPP1 水平显著升高，SPP1 对易损斑块的识别 AUC 达 0.875，并可独立预测短期 MACE；中介分析进一步提示 MMP-9 可能部分介导 SPP1 与斑块易损性的关联。该研究为“免疫炎症激活—基质降解—斑块失稳—短期事件”的机制链条提供了临床证据，也提示 SPP1 有望成为血管内影像风险分层的血清补充标志物。
文章介绍
本研究由濮阳油田总医院心内科 Xingxing Wang 完成，发表于 Frontiers in Endocrinology（2026 年），是一项前瞻性观察性队列研究。研究连续纳入 2023 年 2 月至 2024 年 6 月期间经冠脉造影确诊的冠心病患者 300 例，所有患者在基线接受 IVUS 和/或 OCT 检查，并根据血管内影像结果分为稳定斑块组（n=150）和易损斑块组（n=150）。研究者检测基线血清 SPP1、MMP-9、IL-6、hsCRP 等指标，并随访 6 个月记录 MACE，以评估 SPP1 对斑块易损性和短期心血管事件的预测价值。
研究方法
研究设计：前瞻性观察性队列研究。入选对象为 40–80 岁、符合稳定型心绞痛或急性冠脉综合征诊断、能够完成研究流程并签署知情同意的冠心病患者。排除近 4 周急性感染或系统性炎症、近 5 年恶性肿瘤、已知自身免疫或结缔组织病、严重肝肾功能不全、近 3 个月使用系统性免疫抑制剂或糖皮质激素治疗等情况。
研究对象与分组：所有患者均先连续入组，随后依据基线 IVUS/OCT 影像结果判定斑块类型，分为稳定斑块组和易损斑块组。研究未采用匹配、分层抽样或病例对照式选择，从而尽量保留真实世界冠心病患者的连续队列特征。
血清标志物检测：研究主要暴露变量为基线血清 SPP1 浓度，采用标准化 ELISA 方法检测；同时检测 hsCRP、IL-6、MMP-9 等炎症指标，以及 LDL-C、HDL-C、HbA1c、eGFR 等代谢和肾功能指标。所有血样均在基线入院后、血管内影像及任何冠脉血运重建操作前采集。
血管内影像评估：IVUS 用于评估斑块负荷、血管重构模式以及提示脂质丰富斑块的低回声或声衰减区域；OCT 用于评估纤维帽厚度、脂质斑块特征、斑块表面形态及冠脉血栓。OCT 可见薄纤维帽粥样斑块、斑块破裂或血栓等特征时提示易损斑块；IVUS 可见大斑块负荷、正性重构、低回声或衰减区域等也作为易损性判断依据。若两种影像均可用，则优先使用 OCT 进行纤维帽相关评估。
临床随访：随访 6 个月，主要结局为 MACE，包括心肌梗死、因复发缺血或急性冠脉综合征而进行的非计划或紧急 PCI、心血管死亡以及心源性再住院。基于基线影像结果而计划进行的择期血运重建不计入结局事件，以减少结局判定偏倚。
统计方法：连续变量根据分布采用均数±标准差或中位数（四分位数）表示，组间比较采用 t 检验或 Mann–Whitney U 检验；分类变量采用频数和百分比表示，并用卡方检验比较。研究使用相关分析及多变量线性回归评估 SPP1 与炎症指标的关系；使用 Logistic 回归分析 SPP1 与影像定义易损斑块的关联；使用 ROC 曲线比较 SPP1、IL-6、MMP-9 和 hsCRP 对易损斑块的判别能力；使用 Cox 回归和 Kaplan–Meier 曲线评估 SPP1 对 6 个月 MACE 的预测价值；并采用 1000 次 bootstrap 的中介分析探索 MMP-9 是否介导 SPP1 与斑块易损性的关系。
研究结果
研究最终纳入 300 例经冠脉造影确诊的冠心病患者，其中稳定斑块组 150 例，易损斑块组 150 例。与稳定斑块组相比，易损斑块组患者年龄更大（65.50±7.15 岁 vs. 61.34±7.54 岁，P<0.001）、BMI 更高（27.02±3.30 kg/m² vs. 25.37±3.10 kg/m²，P<0.001）、病程更长（6.22±2.56 年 vs. 4.70±2.00 年，P<0.001），并表现出更不利的脂质、糖代谢及炎症状态。
在实验室指标方面，易损斑块组 SPP1 水平显著高于稳定斑块组（55.85±12.26 ng/mL vs. 39.18±9.42 ng/mL，P<0.001）；同时 LDL-C、hsCRP、MMP-9、IL-6 和 HbA1c 均更高，HDL-C 更低，而 eGFR、他汀及 ACEi/ARB 使用比例差异不显著。这提示易损斑块患者不仅传统心代谢危险负担更重，而且存在更明显的免疫炎症及基质降解相关信号。
在 6 个月随访期间，共记录到 36 例MACE，包括 8 例心肌梗死、14 例非计划 / 临床驱动的经皮冠状动脉介入治疗、3 例心血管死亡和 11 例心脏相关再住院。
表1 按斑块类型分组的基线特征
多变量线性回归显示，在校正年龄、性别和 LDL-C 后，血清 SPP1 与 MMP-9 呈强正相关（β=0.71，95% CI：0.64–0.78，P<0.001），与 IL-6 也呈明显正相关（β=0.42，95% CI：0.34–0.50，P<0.001），与 hsCRP 的相关性相对较弱但仍有统计学意义（β=0.08，95% CI：0.02–0.14，P=0.009）。这一结果提示，SPP1 可能更接近与斑块局部炎症和基质降解有关的上游免疫炎症通路，而不只是一般性全身炎症指标。
表2 炎症指标与血清 SPP1 的多变量线性回归分析
在影像定义易损斑块的 Logistic 回归分析中，SPP1 在单因素模型中与易损斑块显著相关（OR=1.19，95% CI：1.14–1.24，P<0.001）。进一步校正年龄、性别、LDL-C 和 IL-6 后，SPP1 仍是易损斑块的独立相关因素（OR=1.08，95% CI：1.05–1.11，P<0.001）。值得注意的是，MMP-9 与 SPP1 存在较高共线性，因此未纳入主要多变量 Logistic 模型；IL-6 在校正后不再显著，提示 SPP1 可能整合了部分下游炎症介质的信息。
表3 影像定义易损斑块的 Logistic 回归分析
随访 6 个月期间，共记录 36 例 MACE，包括 8 例心肌梗死、14 例非计划或临床驱动 PCI、3 例心血管死亡和 11 例心源性再住院。在 Cox 回归中，SPP1 在单因素模型中与 MACE 风险增加显著相关（HR=1.47，95% CI：1.23–1.76，P<0.001）；在校正年龄、性别、高血压、IL-6 和 LDL-C 后，SPP1 仍可独立预测 6 个月 MACE（HR=1.35，95% CI：1.11–1.64，P=0.002）。相较之下，MMP-9 和 IL-6 在校正后不再保持统计学显著。
表4 预测 6 个月 MACE 的 Cox 比例风险回归分析
为增强临床解释性，研究还将 SPP1 按标准差增加和四分位数进行分析。与最低四分位相比，最高 SPP1 四分位患者发生易损斑块的风险明显升高（OR=2.74，95% CI：1.78–4.23，P<0.001），6 个月 MACE 风险也显著增加（HR=2.36，95% CI：1.38–4.04，P=0.002），且随着四分位升高呈现梯度增加趋势。进一步校正 eGFR 后，SPP1 与易损斑块及 MACE 的关联仍保持稳定，说明结果并非主要由肾功能差异驱动。
ROC 曲线结果显示，在区分稳定斑块与易损斑块方面，SPP1 的判别能力优于其他炎症指标。SPP1 的 AUC 为 0.875（95% CI：0.837–0.913），高于 IL-6（AUC=0.786）、MMP-9（AUC=0.729）和 hsCRP（AUC=0.559）。这一结果提示，相比传统炎症指标，SPP1 对影像定义的斑块易损性具有更好的临床识别价值。
图1 血清标志物预测易损斑块的 ROC 曲线
表5 不同血清标志物预测易损斑块的诊断效能
Kaplan–Meier 生存分析进一步显示，以研究人群 SPP1 中位数 47.0 ng/mL 为界分组后，高 SPP1 组的 MACE-free 生存率明显低于低 SPP1 组，且两组曲线在随访早期即开始分离，并随时间延长差异更加明显，log-rank 检验 P=0.004。这提示 SPP1 不仅与基线斑块表型相关，也与短期临床风险具有时间序列上的关联。
图2 按血清 SPP1 水平分层的 MACE-free 生存曲线
中介分析显示，SPP1 对斑块易损性的总效应为 0.423（95% CI：0.271–0.576，P<0.001），其中经 MMP-9 介导的间接效应为 0.187（95% CI：0.072–0.318，P<0.01），约占总效应的 44.2%；SPP1 对斑块易损性的直接效应仍显著（0.236，95% CI：0.065–0.407）。这说明 MMP-9 可能是 SPP1 影响斑块不稳定的重要中间环节，但并不能完全解释二者之间的关系。
表6 MMP-9 在 SPP1 与影像定义易损斑块关联中的中介分析
亚组和敏感性分析结果总体一致：SPP1 与斑块易损性及 6 个月 MACE 的关联在性别、年龄、糖尿病、高血压、LDL-C、他汀使用、吸烟和 BMI 等亚组中均保持稳定，未观察到显著交互作用。将 SPP1 进行对数转换、按 ROC 截点或中位数二分类、剔除离群值、使用多重插补或改变终点定义后，主要结论仍未发生实质改变，增强了结果的稳健性。
结 论
在接受 IVUS/OCT 评估的冠心病患者中，血清 SPP1 水平升高与影像定义的冠脉易损斑块独立相关，并可预测 6 个月主要不良心血管事件。与 IL-6、MMP-9 和 hsCRP 相比，SPP1 对易损斑块的判别效能更好；中介分析提示 MMP-9 可能部分介导 SPP1 与斑块易损性的关系。总体来看，SPP1 可能是一种反映免疫炎症性斑块不稳定的血清标志物，未来仍需在更大样本、多中心和更长随访队列中进一步验证。
讨论
本研究的核心价值在于：
① 从“斑块形态学”走向“免疫炎症机制”：既往 IVUS/OCT 能够直观看到薄纤维帽、脂质斑块、斑块破裂或血栓等高危形态，但难以用一个简便血清指标反映其背后的炎症活性。本研究将 SPP1 与血管内影像定义的易损斑块相连接，使“影像表型—炎症标志物—临床事件”形成了更完整的证据链。
② SPP1 可能比传统炎症指标更贴近斑块局部病理过程：hsCRP 更多反映全身炎症背景，IL-6 和 MMP-9 作为下游炎症/基质降解指标易受多种因素影响；而本研究中 SPP1 同时与 MMP-9、IL-6 相关，并在多变量模型中保持独立效应，提示其可能整合了免疫细胞募集、巨噬细胞激活和基质降解等斑块失稳环节。
③ 临床应用上更适合作为影像风险分层的补充，而不是替代 IVUS/OCT：SPP1 不能直接显示纤维帽厚度或斑块破裂形态，但可帮助识别炎症活性更高、短期事件风险更高的患者。未来若与冠脉 CTA、IVUS/OCT 或其他炎症/代谢指标联合，可能进一步提升残余风险分层能力。
④ 中介分析提供了机制假设：MMP-9 介导了 SPP1 与斑块易损性关联的 44.2%，支持“SPP1 上调—MMP-9 介导基质降解—纤维帽变薄/斑块失稳”的潜在路径。但中介分析本质上仍是统计关联，不能直接证明因果关系。
局限性：本研究为单中心、样本量中等的前瞻性队列，随访仅 6 个月且 MACE 事件数较少，难以评估长期预后；斑块分类依赖 IVUS/OCT 专家判读，尽管进行了独立评阅和共识判定，仍可能存在一定主观性；此外，中介分析属于探索性分析，不能替代机制实验。未来应在多中心队列、长随访研究及基础实验中进一步验证 SPP1–MMP-9 通路在斑块不稳定中的作用，并探索 SPP1 与多模态影像联合应用的临床价值。