作者：北京安贞医院 高雅楠 刘巍

二甲双胍是目前临床广泛应用的2型糖尿病治疗用药，其代谢产物乳酸在体内累积让一些临床医师担忧乳酸酸中毒的风险。同时，一些新型降糖药物的出现也对二甲双胍一线治疗用药的地位产生了冲击。近期，知名期刊JAMA发文，再次肯定了二甲双胍在2型糖尿病患者降糖治疗中的地位。

风雨七十载，二甲双胍地位终获肯定

自上个世纪50年代开始，双胍类药物就开始被用于治疗糖尿病。但由于乳酸酸中毒不良反应的出现，除二甲双胍外的其它两种双胍类药物相继退出了临床市场。二甲双胍也曾经历过撤市危机。但随后一系列研究证实了二甲双胍的安全性及有效性，因此1995年二甲双胍重出江湖。二甲双胍目前作为2型糖尿病的一线治疗用药，既可单独使用，也可与胰岛素或其他降糖药物联用，在世界范围内得到了广泛的应用。临床上，想要合理规范地使用二甲双胍，就必须要清楚地了解其效果、剂量、安全性和替代药物。

二甲双胍的作用机制

动物和人体研究表明，二甲双胍在肝脏中起效，通过抑制线粒体的氧化还原反应发挥抑制糖异生的作用。然而，一些研究显示二甲双胍的药理作用可能是多效性的，如有研究发现二甲双胍也是胰岛素增敏剂的一种，还可以在肠腔内通过多种机制发挥效用。因此，目前对于二甲双胍的作用机制还没有充分的理解。

二甲双胍的临床应用

二甲双胍是2型糖尿病患者的降糖治疗的一线用药

二甲双胍在改善血糖控制的同时不会引起低血糖反应或体重增加。二甲双胍在新诊断2型糖尿病患者中的价值也得到了证实。

二甲双胍在心血管方面的获益

RCT研究显示，在超重人群中，强化治疗组（加用二甲双胍）患者的心肌梗死发生率（绝对风险降低7％; P =0.01）和死亡率（绝对风险降低7.1%; P =0.01）显著低于标准治疗组（饮食控制）。但考虑到这一研究是在1977年-1991年间进行，且亚组人群数量较少（n=753），因此二甲双胍的心血管和死亡率获益还需要更为有力的证据提供支持。此外，二甲双胍组患者中有一部分患者随机之前服用了磺脲类药物，二甲双胍组绝对死亡率较对照组高11.2%（P=0.04）。但研究者认为这些发现存在偶然性。一些荟萃分析和小型研究已经证实二甲双胍不会增加死亡率，但其具体获益如何，未来我们还需要更为理想的大型临床试验。

糖尿病前期

二甲双胍可以使糖尿病前期患者降低糖尿病的患病风险（绝对风险降低7.2％；P <0.001），同时还可发挥一定的减重效果。

其他

另外还有证据支持二甲双胍在多囊卵巢综合征治疗中的应用。除此之外，尚无临床证据支持二甲双胍在其他方面的价值，如预防癌症和延缓衰老。

二甲双胍的用法用量

起始剂量： 500mg 每日，尽量应用缓释片以降低胃肠道副反应风险。

调整剂量： 如果能耐受，逐渐增至 每天2000mg ，发生胃肠反应时，应用缓释片，避免停药而选择能耐受的最大剂量。 

二甲双胍的不良反应

约25％的患者服用二甲双胍后会出现不良反应，主要表现为腹泻和恶心。有证据表明，使用缓释制剂，以500 mg / d作为起始剂量，随后逐渐加量，可以减轻胃肠道不良反应。对于可以耐受的患者，二甲双胍最大剂量为2000mg/d。二甲双胍的作用具有剂量依赖性，目前获得临床试验证据的最大剂量为2550mg/d。如果患者出现不良反应，临床医生应与患者合作，共同寻找平衡降糖效果与不良反应的最佳剂量。

其它不便之处还包括药片过大、气味不佳。前两项目前缺乏行之有效的解决方案。 

二甲双胍的安全性

过去六十年来，临床经验和试验数据并未显示二甲双胍存在安全性问题。对于二甲双胍的主要担忧在于乳酸累积和极度过量情况下的乳酸酸中毒。对于存在乳酸酸中毒风险因素的患者，如肝功能损害、心力衰竭和慢性肾病（CKD），临床上不鼓励使用二甲双胍。但是，长久以来的使用经验表明，仅在极少数患有严重心、肝或肾功能不全的患者中二甲双胍的使用存在风险。

禁忌症和注意事项

1.CKD患者

肾小球滤过率（eGFR）≥45-60 mL / min可以放心应用二甲双胍治疗，治疗过程中密切监测肾功能变化。

eGFR维持在30-45 mL / min则可以继续应用，但要谨慎。

eGFR低于30 mL / min仍然是二甲双胍的禁忌症。

重度CKD患者的乳酸酸中毒可能源自体内二甲双胍累积过多肾脏无法代谢，但二甲双胍本身并不具有毒性。

2.心衰患者

对于急性心衰患者，尤其是合并低灌注和低氧血症的患者，不建议应用二甲双胍。

“对于处于稳定期、终末器官灌注良好的代偿性心衰患者，二甲双胍应用似乎是安全的。 

3.肝功能不全患者

在肝功能衰竭及急性肝脏损伤患者中二甲双胍患者往往会有体内乳酸清除受损，不建议使用。

但在肝功能保留的慢性肝病患者中，没有证据表明二甲双胍的风险增加。

4.应用造影剂

此外，由于碘造影剂可能加重肾功能损害，因此FDA建议当eGFR低于60 mL / min时，心衰、肝功能衰竭或酗酒者在行碘造影成像之前应该停用二甲双胍。

二甲双胍的替代药物

新型降糖药可以考虑作为替代二甲双胍的一线治疗用药。二甲双胍的心血管获益源自30年前进行的临床试验的亚组分析结果。相比之下，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂和胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂的安全性和心血管获益已经得到了现代临床试验的支持。这些药物也具有减重、不会引起低血糖等优势。

然而，关于这两类药物的研究大多针对确诊心血管疾病的患者，且新型药物通常作为二甲双胍的附加治疗，因此目前尚不清楚其获益能否延伸到单用新型降糖药或心血管风险低的患者中。此外，新型药物的长期安全性有待证实，主要担忧在于血糖正常患者发生糖尿病酮症酸中毒和截肢（SGLT-2抑制剂）以及急性胰腺炎（GLP-1激动剂）。相比之下，数十年的临床应用使得临床医师更为信赖二甲双胍的安全性，且有两项关于二甲双胍安全的研究随访时间超过了10年。

考虑到安全性、有效性和经济效益比，目前指南仍然推荐二甲双胍作为大多数患者的一线治疗用药。对于二甲双胍禁忌或不耐受的患者，可以考虑使用SGLT-2抑制剂和GLP-1受体激动剂。同时针对不同患者要予以个体化方案。例如，磺脲类药物仍然是二甲双胍不耐受但无法负担昂贵药物患者的重要选择。

结论

对于大多数2型糖尿病患者来说，二甲双胍仍是一线治疗用药。尽管其不良反应很常见，但通过合适的给药方案并使用缓释制剂是可以减轻或避免的。大量安全性证据和低成本仍是二甲双胍相比其它替代用药的强大优势。