作者 / 李为民 段宇辰
哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科
心力衰竭是心血管疾病的最终战场，根据流行病学最新结果显示，射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）约占心衰患者中一半以上，且有逐年增加的趋势[1]。HFpEF 致死率高、病因复杂，缺乏有效的治疗手段，是心衰治疗中面临的重大挑战。
哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科李为民教授团队多年来在心衰治疗领域积累了丰富的临床经验，特别总结了截止目前的HFpEF临床研究进展，分享如下：
2015年FDA派员到哈尔滨医科大学附属第一医院，核查李为民教授团队关于沙库巴曲缬沙坦的临床试验数据
一、HFpEF 的分型进展
2016 年 ESC 及 2018 年中国心力衰竭指南均将心力衰竭分为三型：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数中间型的心力衰竭（HFmrEF）、射血分数 保留的心力衰竭（HFpEF）[2、3]。分型标准以左室射血分数（LVEF）为主。而在2020 年《舒张性心力衰竭诊断和治疗专家共识》中倡导根据心衰的病理生理机制不同，重新回归舒张性心衰和收缩性心衰的分类。两种类型心衰既有共性，又有差异，可以共存于同一患者中[1]。
在 2020 年，葛均波院士等学者提出最新分类：根据病因学，将 HFpEF 分为5 型：
（1）血管疾病相关 HFpEF：包括高血压病、冠状动脉疾病相关 HFpEF；
（2）心肌病相关 HFpEF：肥厚型心肌病、浸润性心肌病等引起的 HFpEF；
（3）右心和肺动脉疾病相关 HFpEF：常指肺动脉高压伴或不伴右心功能障碍；
（4）瓣膜和心律失常相关 HFpEF：瓣膜疾病和房颤导致的 HFpEF；
（5）心脏外疾病相关HFpEF：主要包括：①代谢性疾病；②高输出量相关疾病；③其他疾病如慢性肾 脏病、肿瘤放疗术后等[4]。
在 2020 年，《Circulation》的最新观点则认为 HFmrEF 中一部分病例同时存 在 HFrEF 和 HFpEF 病理生理改变（共存者）[5]。在一些情况下，不同的病理生理学机制都会导致共同的临床表现。
因此从 HFpEF 的分型演变看，未来 HFpEF、HFmEF 和 HFrEF 三种心力衰竭的分型在未来的治疗趋势将会更加联系紧密，同一患者出现几种病理生理改变共存的现象也为未来的心力衰竭治疗提供了新的挑战与机遇。
二、HFpEF 的机制进展
近年来发现心外膜脂肪途径和一氧化氮-环鸟苷酸（NO-cGMP-PKG）途径是HFpEF 的新的病理生理学改变。
心外膜脂肪途径：心外膜脂肪组织具有独特的特性，能够与其壁下的心肌共享微循环，并且在健康状况下会产生滋养心脏的细胞因子。但是，在慢性炎症性疾病（尤其是导致 HFpEF 的疾病）中，会导致促炎性脂肪因子的分泌，从而引起心房和心室纤维化。肥胖和其他慢性系统性炎症，可分为两条途径导致 HFpEF的发生。一条途径是慢性系统性炎症促使全身性分泌炎症细胞因子，进而导致相应的器官功能不全以及共患病的发生，导致 HFpEF。另一条途径，心外膜脂肪组织累积并产生炎症反应，一方面导致间充质干细胞迁移转化，另一方面促使局部分泌细胞因子，两方面的效应最终导致心肌炎症，微血管阻塞和深层心肌纤维 化，最终导致 HFpEF[6]。
一氧化氮-环鸟苷酸（NO-cGMP-PKG）途径：一氧化氮（NO）是众所周知的血管扩张因子，环磷酸鸟苷（cGMP）广泛分布于各种组织中，蛋白激酶（PKG）是 cGMP 依赖性蛋白激酶，在平滑肌中含量丰富，促使 cGMP 磷酸化，进一步发挥生理作用。该通路在心血管中的生理作用包括：促进心肌平滑肌舒张；作用 于心肌细胞，抑制心脏重构[7]。
代谢综合征、高血压、糖尿病等基础疾病会导致机体炎症因子增多，微循环内皮细胞发生微血管损伤，继而发生心肌细胞损伤，引起 NO、血管舒张肽下降， 造成左心室僵硬，心室重构增加。称为“内皮-间质转化”[8、9]。而内皮炎症反应损伤 NO-cGMP-PKG 通路，引起心肌细胞和细胞外基质出现明显结构和功能变化造成心肌增生重构，最终导致心肌功能障碍，是 HFpEF 的重要发病机制。而 研究中也表明 HFpEF 患者心肌中的 PKG、cGMP 水平均低于 HFrEF[10]。
三、HFpEF 的治疗进展
在 PARAGON-HF 研究中，证实 ARNI 可以降低 HFpEF 患者心衰住院和心血管死亡风险 13%（P=0.059），在 LVEF≤57%及女性亚组可获得显著性获益， 风险分别降低 22%和 27%[11]。在 2020 年 ACC 发布的 ARNI 在全射血分数谱对ARNI 和假定安慰剂的疗效进行间接比较，最终结果显示，与假定安慰剂相比， ARNI 可降低全部主要终点风险达 46%[12]。而 ARNI 能够使 HFpEF 患者获益也与上述 HFpEF 的两种机制有关。
研究发现：RAA 系统和利钠肽系统与脂肪组织炎症相关，AngII 可刺激人体内脏脂肪细胞的生长，而 ANP 则抑制内脏脂肪细胞的生长。因此抑制 RAA 系 统可以减少心外膜脂肪组织的累积和炎症反应[13]。
ARNI 同时作用于脂肪组织和肾脏，一方面减少脂肪组织的累积，降低炎症反应，减低心脏微血管稀薄化、心肌和心包纤维化，从而改善心脏舒张功能障碍；另一方面抑制钠水潴留，降低血容量。这两方面最终可以减少左室容量负荷，降 低心脏充盈压力，最终改善 HFpEF[14]。
在 NO-cGMP-PKG 途径受损中，利钠肽系统（NPs）可以通过增加 cGMP 对心脏起到内源性保护的作用。在 PARADIGM-HF 研究中发现，心衰患者使用ARNI 后可显著提升 cGMP 水平，并明显优于 ACEI。NPs 主要通过利钠肽受体（NPR）激活鸟苷酸环化酶产生 cGMP 发挥生理作用。一方面脑钠肽可激活 pGC，增加PKG的水平，而PKG活性的升高可使心肌细胞静息张力增高、僵硬度降低，从而改善了心肌的舒张功能。另一方面，高水平的 cGMP 可抑制 NFAT 途径（降钙素促进心肌增生基因），从而抑制心脏重构。研究表明 ARNI 可显著增加心肌中 cGMP 的生成，使得 HFpEF 的心肌细胞 cGMP 增加，改善心肌松弛，减轻心 肌肥厚[15-17]。
另外在最新公布的 ISH2020 高血压指南中指出，高血压是 HFpEF 的危险因素。对于高血压人群，ARNI 可替代 ACEI 或 ARB 用于高血压人群中 HFpEF 的 治疗[18]。也体现出了 ARNI 在治疗 HFpEF 中的优势。
维拉西胍作为治疗心力衰竭的新药，能够增强 NO-sGC-cGMP 通路，是慢性心衰治疗的新靶点，在最新公布的 VICTORIA III 期试验中显示，较安慰剂可显著降低心血管死亡及心衰住院率。但对于 HFpEF 患者，维拉西呱是否有效尚待 证实[19]。
对于 HFpEF 患者的治疗应以特定的病理生理学机制进行个体化治疗，有利于克服由LVEF驱动的治疗方案的局限性，也有助于HFpEF的早期治疗及预防。
参考文献
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