杨剑:2020年瓣膜病介入治疗领域十大研究进展

2020年,尽管Covid-19新冠肺炎肆虐全球,但仍有多项影响瓣膜病介入治疗领域未来发展的重要指南、临床研究和新型器械陆续呈现。特别值得一提的是,由于疫情防控阻击战取得的积极成效,我国瓣膜病介入手术量逆势增长,并在新型器械研发和临床注册研究方面取得瞩目成绩。应《NEJM医学前沿》邀请,空军军医大学西京医院杨剑教授撰文回顾了2020年度瓣膜病介入治疗领域主要进展。

NEJM医学前沿由嘉会医学研究和教育集团(JMRE)与《新英格兰医学杂志》(NEJM)联手打造。与过去两年一样,我们陆续推出各重要疾病领域临床研究盘点。本文是2020年度盘点第9篇。

翟蒙恩,刘洋,杨剑
空军军医大学西京医院心血管外科

01

 2020 ACC/AHA瓣膜病管理指南

2020年12月17日,美国心脏病学会(ACC)和美国心脏学会(AHA)联合发布了新版瓣膜性心脏病患者管理指南[1]。在瓣膜病介入治疗方面,与《2017年指南》相比,新指南有如下改变:
对于经导管主动脉瓣置换(TAVR),新指南不再按外科危险分层作为手术推荐,而是强调瓣膜耐久性以及患者解剖特点:①多学科心脏团队(MDT)共同决策;②采用侵入性较小的治疗方案,减少有创操作。同时,TAVR适应证不断扩大。新指南指出:对于外科手术风险高危或极高危(STS>8分)、预期寿命大于1年、瓣膜和血管解剖结构适合经股动脉TAVR的重度主动脉瓣狭窄患者,不考虑年龄,首选TAVR。对于外科手术风险中低危(美国胸外科医师学会[STS]评分<8分)的重度主动脉瓣狭窄患者,年龄是其治疗方式选择重要参考因素:<65岁者首选外科主动脉瓣置换(savr),>80岁首选TAVR,而65-80岁根据患者具体情况,经MDT讨论后由医患共同决定。
对于原发性二尖瓣反流(MR),《2017指南》推荐经导管缘对缘二尖瓣修复技术(TEER)用于外科手术高危、解剖合适、预期寿命超过1年、在最佳药物治疗后仍有心衰发作、重度的MR(Ⅱb类推荐),而新指南则去除最佳药物治疗后仍有心衰这一条件,且推荐级别由Ⅱb类推荐升级为Ⅱa。对于继发性MR,《2017指南》并未推荐行TEER,而新指南基于COAPT研究结果[2],建议经最佳药物治疗后仍有持续症状、左室射血分数在20%至50%之间、左室舒张末期内径≤70 mm和肺动脉收缩压≤70 mmHg,解剖合适的重度MR患者行TEER(Ⅱa类推荐)。
抗栓治疗方面,新指南建议TAVR术后采用阿司匹林单药75-100 mg抗栓治疗(Ⅱa类推荐);对于出血风险低的患者,术后可采用阿司匹林75-100 mg联合氯吡格雷75 mg抗血小板治疗3-6个月(Ⅱb类推荐)或者VKA抗凝治疗3个月(Ⅱb类推荐)。小剂量利伐沙班联合阿司匹林策略是明确不推荐的。需要注意的是,TAVR患者病情通常较为复杂,常常合并其他心血管疾病,如房颤、冠心病等。所以需要根据患者的具体情况,做出个体化最优化决策,制定TAVR患者的抗栓策略。

02

 PARTNER 2A,中危患者TAVR术后5年随访结果不亚于SAVR

PARTNER 2A研究是针对外科手术中度风险(预测30天死亡率4-8%)的主动脉瓣狭窄(AS)患者设计的前瞻性随机对照临床试验,旨在比较TAVRSAVR两组的疗效差异。该研究入组患者2032例,其STS评分平均5.8分[3]。本次正式公布的5年随访结果,主要结论包括以下4点:
1)随访5年的TAVR和SAVR组全因死亡和致残卒中发生率没有显著差别;
2)两组人工瓣膜5年终点的血流动力学表现没有显著差别;
3)两组患者生活质量术后都得到了显著改善,两组间也没有显著差异;
4)TAVR组瓣膜相关的再住院和再手术率明显较高。
总体上说,PARTNER 2A研究5年随访的主要结果令人欣喜,但仍应注意研究细节显露的一些重要问题:
1)首先,PARTNER 2A 5年结果中,较高的瓣周漏发生率仍然是TAVR手术较SAVR手术的传统劣势,这也是导致TAVR组较SAVR组再住院和再手术率高的直接原因。因此,早期瓣膜产品瓣周漏发生率高的问题会影响预后,确实需要重视。
2)其次,虽然在总体结果方面,中危患者TAVR手术与SAVR手术5年随访没有明显劣势,但经胸入路的TAVR手术在5年随访终点方面则表现出了明显劣势,这也为未来手术方式选择和器械研发指明了方向。
3)再次,PARTNER研究是针对SAPIEN系列球囊扩张式瓣膜产品的临床研究,且排除了解剖结构为二叶瓣的患者,因此与我国临床现状有较大差别。同时,究竟球囊扩张式瓣膜是否较自膨瓣膜优势明显,也还需要进一步大样本的随机、对照、头对头临床试验给出答案。

03

PARTNER 3,低危患者TAVR术后2年随访结果良好

ACC 2020年会公布了PARTNER 3试验2年结果。该试验入选1000名患有严重主动脉瓣狭窄的外科手术风险低危患者,随机分配经股动脉TAVR(使用球囊扩张瓣膜Sapien 3)或外科手术(SAVR)。2年随访时,TAVR组主要终点事件(死亡+卒中+再住院)发生率仍低于SAVR组(11.5% vs. 17.4%,P<0.001)。在第1年时,TAVR组死亡+脑卒中低于SAVR(1.0% vs. 3.1%),但TAVR组1-2年随访期间发生死亡+卒中事件较SAVR组更多,使得在2年随访时两组死亡+脑卒中发生率无差异(3.0% vs. 3.8%)。在1-2年随访期间,两组在血流动力学以及轻度、中度瓣周漏等指标均未有显著差异。本次研究结果为低危患者选择TAVR手术治疗增添了有力的证据。
从PARTNER 1极高危和高危患者[4,5],PARTNER 2A [4-6]、SURTAVI [7]、NOTION中危[8],到PARTNER 3 [9]、EVOLUT低危[10],TAVR注册研究对适应证的逐步探索,从1年到2年、5年,各项研究逐渐深入。目前,全球已有10个以上的随机对照TAVR注册研究,纳入超过15000例患者,大样本注册研究连同荟萃分析,越来越阐明TAVR作为一项引领性、革命性的技术,正在改变瓣膜病治疗技术和方向,为患者带来更小的创伤,更低的风险,更快的恢复和更好的预后。

04

TAVR术后抗栓治疗最新研究结果

(1)POPular TAVI研究
POPular TAVI研究是探讨TAVR术后抗栓方案的前瞻性、随机、对照、多中心临床试验,主要分为两个队列——A队列和B队列。对于无长期抗凝指征的TAVR患者,Popular-TAVI队列A结果肯定了“单抗更优”的结论[11]。该研究发现相较于阿司匹林+氯吡格雷双抗治疗,阿司匹林单药可以显著降低致残或致命性大出血风险,且不增加心血管相关死亡和血栓栓塞事件风险。该研究提出的TAVR抗栓“应简尽简”的理论挑战了现有的临床常规,可能会改写未来指南的TAVR抗栓推荐。对于有长期抗凝指征的TAVR患者,2020年的Popular-TAVI研究的B队列结果明确证实,采用单纯口服抗凝方案更优[12]。联用抗血小板治疗并不会降低死亡、卒中和血栓栓塞风险,反而会增加出血发生率。由于TAVR患者绝大多数为老年、多合并症患者,本身出血风险就很高,因此这些患者单纯抗凝能显著降低出血风险,且不增加血栓栓塞风险。
(2)GALILEO和GALILEO-4D研究
GALILEO是评估TAVR术后的利伐沙班抗凝策略和抗血小板药物策略临床效果的随机、开放标签、设阳性对照、多中心3期临床试验[13]。研究结果表明:在TAVR术后没有明确抗凝指征的患者中,与抗血小板药物策略相比,利伐沙班抗凝策略增加患者全因死亡或血栓栓塞以及出血事件的发生率。同期发布的GALILEO影像学亚组研究GALILEO-4D [14]显示,与抗血小板组相比,利伐沙班可以明显减少术后90天瓣叶3级或以上活动受限发生率,可以有效预防亚临床瓣叶血栓发生。但是考虑到利伐沙班在GALILEO主试验中的不良临床结果,目前仍不建议TAVR术后常规使用利伐沙班作抗栓治疗方案。更多关于TAVR术后应用新型口服抗凝药(如阿哌沙班)的ATLANTIS研究以及爱多沙班ENVISAGE-TAVI AF研究正在进行中。我们期待这些新研究的结果。

05

TAVR是Covid-19期间高危主动脉瓣重度狭窄和/或关闭不全患者的优先选择

目前全球正处于Covid-19大流行之中,多数国家和地区依旧处于疫情防控态势最紧张的阶段。由于大量医疗资源被用于应对Covid-19疫情,麻醉支持、重症监护设施、医院病床甚至医护人员等医疗资源明显紧缺,许多心血管手术和检查不得不减量甚至停止。如何在医疗资源严重受限的情况下为高危主动脉瓣重度狭窄和(或)关闭不全患者提供必要的治疗,尽可能减少患者住院时间,降低患者在医院感染Covid-19的风险,成为很多心脏中心不得不面临的重大难题。与SAVR相比,TAVR对于重症监护的依赖度低,平均住院日少,且有充分临床证据已经证实其安全性和有效性,因此TAVR是Covid-19大流行期间解决上述难题的有效应对策略。此外,由于择期心血管手术量明显减少,患者等待手术时间明显增加,这在一定程度上会增加患者围术期死亡风险。
因此,对于部分原定行SAVR的高危患者,也可以考虑行TAVR。特别值得一提的是,“极简式”TAVR无需全身麻醉和机械辅助通气,无需重症监护服务,术后护理都在常规病房,术后当日或次日即可出院,最大可能地减少了患者院内感染Covid-19风险,其有效性和安全性也已得到了充分验证[15,16],更有利于Covid-19大流行期间高危主动脉瓣重度狭窄和(或)关闭不全患者的治疗。

06

Tendyne首款介入二尖瓣置换产品获CE认证

2020年2月,Tendyne系统获得欧盟的CE认证,Tendyne也成为世界首个获批上市的介入二尖瓣置换装置。Tendyne系统由自膨胀镍钛合金支架制成,为三叶猪心包瓣膜,有一个密封垫固定于心尖部,通过心尖拉索将瓣膜固定,以防瓣膜移位。该瓣膜装置使用经心尖入路植入,可完全回收并重新调节位置。全球前100例Tendyne的1年随访结果显示:技术成功率为96%,30天的死亡率和卒中率分别为6%和2% [17]。其多中心关键性临床研究SUMMIT(NCT03433274)正在进行中。或许因受疫情影响,上述研究入组较缓慢,今年并无更多新数据公布。

07

MITRACLIP G4最新一代TEER产品上市

MitraClip G4是目前全球最具代表性的经导管二尖瓣缘对缘修复器械,是目前学术界关注的焦点之一。2019年9月,MitraClip G4获得FDA批准在美国上市。2020年6月,MitraClip获得国家药品监督管理局(NMPA)批准在中国上市。2020年9月,MitraClip G4获得CE认证在欧洲上市。新的系统提供四种夹子尺寸,包括两个更宽的夹子,使医生可以根据患者独特的二尖瓣解剖结构来制定更多治疗策略。MitraClip G4允许医生在手术中分别单独捕获单边二尖瓣瓣叶,以降低手术难度。此外,该系统还可以提供心房压力监测,以实时监测手术效果。一项新近发表的Mitraclip G4相关研究入选59例患者,其中2/3患者植入2个以上夹子。结果表明,30天MR≤2级的成功率为96.6%,MR≤1级成功率为93.0%,显示了良好治疗效果[18]。

08

 TRICLIP PASCAL等三尖瓣修复系统上市

2020年4月,TriClip经导管三尖瓣修复系统获得CE认证,成为世界上第一款获批的经导管三尖瓣修复装置。TriClip是MitraClip技术在三尖瓣修复领域的延伸器械,输送系统的改进使之能更好地适合经股静脉进行三尖瓣的缘对缘修复。TriClip获批的数据主要基于TRILUMINATE研究的临床数据。TRILUMINATE试验纳入了85例中重度三尖瓣反流(TR)患者,2020年在EuroPCR公布了该试验1年随访结果:87.1%的患者TriClip术后TR分级下降≥1级,71%的患者TR分级下降≥2级,全因死亡率为7.1%,术后再住院率明显降低,患者症状、生活质量和右心重构明显改善。2020年5月,三尖瓣缘对缘修复器械PASCAL也获得CE认证。基于PASCAL系统在三尖瓣反流的首例人体临床研究取得了满意效果。

09

 3D打印技术在瓣膜病微创介入治疗中的应用

以TAVR为代表的瓣膜介入治疗策略已经成为高龄、手术中/高危瓣膜病患者的重要治疗手段。尽管如此,很多严重并发症,如瓣环破裂、冠脉开口阻塞、瓣周漏、传导阻滞、瓣膜移位等依然困扰着此类技术的开展。因此,术前精准评估,从而指导术中选择合适的球囊、瓣膜以及术中可能风险预案对于瓣膜病的介入治疗至关重要。随着3D打印技术材料学和方法学不断进步,心血管系统3D打印的临床应用也逐步深入和推广。以TAVR为例,3D打印技术已经在指导手术方案制定、增进医患沟通、评估瓣周漏、预判传导阻滞和冠脉阻塞、预防血管并发症等方面展示了独特优势[19]。3D打印辅助下行TAVR也明显提高了手术成功率,改善了患者预后[20]。目前大量的新型瓣膜介入器械正处于设计和研制阶段,3D打印技术的应用也将大大提高研发速度,并且有利于其优化、改进、验证及测试。
虽然我国能够开展瓣膜病介入治疗的中心越来越多,但大多数仍处于学习中,手术量和水平均与国外有不小差距。3D打印模型的模拟评估,可以加快术者的学习速度,对于TAVR技术的推广也有帮助。2020年,西京医院杨剑教授主编并联合国内多家中心共同编写的《心血管3D打印技术》一书,全方位介绍了3D打印技术在心血管疾病诊治中的理念、方法和临床应用,该书已由化工出版社出版发行,英文版也由Springer全球同步出版发行。

10

 中国介入瓣膜领域产品研发和临床应用全面发展

(1) VenusA-Plus经导管人工主动脉瓣膜置换系统-可回收输送系统于2020年11月16日获批,中国经导管主动脉瓣膜置换术进入“可回收”时代。
(2) VitaFlow完成约900例植入,辐射中心150家,其中新开发中心约为120家。相继获得阿根廷、泰国等国家的上市许可,逐步开展临床应用。VitaFlow Ⅱ可回收经导管主动脉瓣系统已于2020年初逐步开展临床试验研究。
(3) PrizValve为我国研发的首款球扩式经导管主动脉瓣置换系统,于2020年11月已成功应用于经导管主动脉瓣置换和经房间隔途径二尖瓣“瓣中瓣”置换,全国多中心注册临床研究也即将开始。
(4) DargonFly-M为我国首款经导管二尖瓣缘对缘修复系统,于2020年11月完成国内首例植入,目前已完成20余例探索性研究,初步临床研究结果已显示其可行性。
(5)LuX-Valve为经右心房三尖瓣自膨胀生物瓣膜,采用非径向力支撑锚定,没有植入后冠状动脉损伤、房室传导阻滞的风险,不影响三尖瓣反流消除后的瓣环回缩以及右心室结构重构。针对极高危重度三尖瓣关闭不全患者的首次人体试验也取得满意结果[21],2020年8月启动全国多中心临床注册登记研究。

总之,2020年经导管瓣膜治疗在诸多方向都取得了较大进展。需要注意的是,我国瓣膜病患者的临床特征和欧美国家有一定差异,因此,在借鉴欧美国家先进经验的同时,我们要针对中国人瓣膜病特征开展临床研究和研发介入器械,向世界发出瓣膜介入治疗领域的“中国之声”。未来,随着经导管瓣膜修复或置换器械的不断改进,生物瓣使用寿命难题的逐步攻克,术后抗栓治疗策略的持续优化,瓣膜病介入治疗技术必将惠及更多病患,最终实现普及全患群的终极目标。


参考文献

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