宋光远 刘然
首都医科大学附属北京安贞医院
2021年美国心脏病学会年会（ACC 2021）于当地时间5月15-17日正式召开，会议期间将揭晓多项临床研究的最新成果。首都医科大学附属北京安贞医院心脏瓣膜病介入中心宋光远教授团队特别策划，为您带来Atlantis研究解读。
经导管主动脉瓣置换术（Transcatheter aortic valve replacement，TAVR）是治疗老年症状性重度主动脉瓣狭窄（Aortic Stenosis，AS）的有效方法，目前适应证已扩展并覆盖外科禁忌、高危、中危和低危的重度AS患者。然而TAVR术后血栓栓塞和出血并发症并非少见。根据研究报道，TAVR术后1年内大出血/致死性出血发生率为3%-15%[1-3]，卒中发生率为1%-8%[1-3]。TAVR术后抗栓策略始终是讨论热点并存在争议。根据近年TAVR抗栓领域有限的研究和荟萃分析结果，2017 ESC/EACTS指南建议无长期抗凝适应证的TAVR患者，在术后3-6个月内联合应用阿司匹林+氯吡格雷，以减少血栓栓塞相关并发症的风险（IIa，C）；对于有长期抗凝适应证的人群，推荐给予口服抗凝（OAC）治疗（I，C）[4]。
研究背景和现状
目前全球多中心的随机对照研究包括POPular-TAVI（NCT02247128）, GALILEO（NCT02556203）、AVATAR（NCT02735902）和ATLANTIS（NCT02664649），设计方案和结果分别如下：POPular-TAVI研究排除近期接受PCI的患者，根据是否需要使用OAC分为队列A和B。队列A研究[5]显示在无长期OAC适应证的TAVR患者中，与DAPT治疗策略相比，阿司匹林单药治疗可以显著减少术后一个月、一年内出血事件的发生，同时不增加血栓事件；队列B研究[6]显示在有长期OAC适应证的TAVR患者中，与OAC+氯吡格雷治疗策略相比，单用OAC治疗可以减少术后一个月、一年内的出血事件的发生，同时不增加血栓事件。POPular-TAVI研究结果明确了近期无PCI患者TAVR术后抗栓秉持"单抗更优，应简尽简"的原则。但由于此研究开展时间较早，未对TAVR人工瓣临床/亚临床血栓情况进行研究预设和分析。
2016年以后， 4D-CT技术检测到TAVR人工瓣（transcatheter heart valve, THV）血栓的发生率在10%~15%不等，明显高于外科生物瓣水平。荟萃分析结果显示，亚临床小叶血栓形成引起的瓣叶活动度减低，会导致卒中或TIA的风险增高2.6倍，瓣膜毁损风险增高2.51倍，因此以瓣叶血栓为终点事件之一的GALILEO研究问世[7]。GALILEO研究排除了TAVR术前有OAC适应症的患者，对照组为DAPT（阿司匹林+氯吡格雷），90天后停用氯吡格雷，以阿司匹林单药维持，实验组为使用利伐沙班10 mg+阿司匹林，90天后停用阿司匹林，以利伐沙班单药维持，随访时间为2年。然而GALILEO主研究和GALILEO-4D子研究[8]却给出了矛盾的结果。主研究结果显示，没有OAC指征的患者，与抗板策略相比，利伐沙班与更高的死亡、血栓栓塞和出血事件风险相关，使得试验提前终止；相反，GALILEO-4D子研究结果则显示口服利伐沙班10 mg Qq在预防90天亚临床瓣叶运动减弱方面比抗板策略更为有效。因此，考虑到利伐沙班在主试验中的不良临床结果，不推荐常规使用CT成像检测瓣叶运动减弱或在TAVR术后常规口服抗凝药以预防瓣叶运动异常。
AVATAR试验[9]的主要目的是证明使用VKA单一抗凝治疗在净临床获益的主要终点事件上优于VKA+抗血小板治疗，但入选对象必须有使用VKA适应证，排除既往12个月内冠脉支架植入患者，随访时间为期1年，尚未公布结果。
Atlantis研究设计[10]关注到TAVR术前接受PCI的患者和住院期间新发房颤（NOAF）的患者，基于阿哌沙班（NOAC）在预防心源性栓塞事件方面优于或非劣于VKA，在非瓣膜性房颤（NVAF）患者中减少颅内出血，对VKA禁忌症的NVAF患者在预防心源性栓塞事件上优于阿司匹林且安全性相似等优势，因此研究者提出假设：阿哌沙班可能减少TAVR相关的血栓并发症包括亚临床瓣膜血栓形成，比TAVR术后的标准治疗更安全，是目前随机对照研究中最符合临床实际情况的研究方案。
Atlantis研究
Atlantis是多中心、随机、IIIb期、前瞻性、开放性的优效性研究，将成功完成TAVR手术的患者随机化分为标准治疗组（Standard of Care,SOC组）和阿哌沙班抗凝治疗组（抗Xa组）。抗Xa组中，患者接受5 mg bid的阿哌沙班或与抗板药物联合时2.5 mg bid减低剂量的阿哌沙班，维持12个月；在SOC组中，如果有口服OAC指征则患者接受VKA治疗，如VKA禁忌症或高危出血患者则接受SAPT或DAPT。PCI术后患者如有抗凝指征，随机进入VKA+SAPT或阿哌沙班+SAPT治疗组，必要时三抗联合使用；如PCI术后患者无抗凝指征，则随机进入DAPT组或阿哌沙班+SAPT组。主要研究终点是全因死亡、短暂性脑缺血发作/卒中、心肌梗死、有症状的瓣膜血栓形成、肺栓塞、深静脉血栓形成、体循环栓塞、危及生命、致残或大出血。
图1.研究流程图
研究结果：
1、基线特征
图2.两组患者基线特征
2、终点事件
图3.标准治疗组（SOC）与阿哌沙班抗凝治疗组（抗Xa组）在主要研究终点事件上无统计学意义
图4.排除瓣膜血栓事件，SOC组与抗Xa组的主要研究终点事件无统计学意义
图5.次要终点事件方面，阿哌沙班能够减少TAVR术后瓣膜血栓、DVT和PE事件率
图6. SOC组与抗Xa组在出血事件方面无统计学意义
图7.在有抗凝指征患者中，两组在有效性、安全性终点事件以及瓣膜血栓事件上无统计学意义
图8.在无抗凝指征患者中，阿哌沙班组在次要终点事件如死亡、卒中/TIA或系统性血栓复合事件、非心血管死亡事件上劣于标准治疗组，但在减少瓣膜血栓事件上优于标准治疗组
结论
无论患者是否存在OAC适应症，Atlantis研究显示TAVR术后应用阿哌沙班抗栓策略并不优于标准抗栓策略。虽然阿哌沙班可降低亚临床瓣膜血栓的形成（但无统计学意义），但仅是在无OAC适应证患者组中，对于有OAC适应证患者未见统计学意义。
观点与启示
TAVR患者多为虚弱和老年人群，本身存在高危出血风险，若再因合并症如急性冠脉综合征或房颤行“一站式手术”如PCI+TAVR、左心耳封堵+TAVR等，抗栓策略的制定必然存在诸多挑战和争议。针对这些临床问题，2021年4月欧洲心脏病学会（ESC）血栓工作组、欧洲经皮心血管介入协会（EAPCI）以及ESC瓣膜性心脏病委员会联合颁布了《经导管主动脉瓣植入患者抗血栓治疗的管理共识》[11]，对TAVR围手术期和术后抗血栓治疗提出最新见解：
1.定期评估出血风险。
2.在没有OAC适应证的情况下，首选低剂量阿司匹林。
3.在有OAC适应证时，首选VKA或NOAC单独使用。
4.冠状动脉支架置入后，如果出血风险高，慢性冠状动脉综合征（CCS）的双联抗血小板治疗（DAPT）应缩短至1-3个月，急性冠状动脉综合征（ACS）的DAPT应缩短至3-6个月。
5.在OAC患者接受冠状动脉支架置入术后，如果出血风险高，慢性冠状动脉综合征的氯吡格雷应缩短至1-3个月，急性冠状动脉综合征的氯吡格雷应缩短至3-6个月。
6.当冠状动脉支架置入术在TAVR手术3个月内进行时，应考虑继续应用DAPT或OAC+氯吡格雷。
图8：2021年ESC TAVR围术期和术后抗栓治疗专家共识
个人观点：
1、TAVR患者无论从病情还是术式均存在个体化，反复多次评估出血风险是非常必要的。
2、Atlantis研究为我们提供了TAVR抗栓策略方面的新证据，无论是否有OAC适应证，都应以标准治疗为原则。
3、瓣叶血栓事件并未影响到主要终点事件和卒中/TIA事件在两组中的发生率，因此未来是否将瓣叶血栓作为抗凝指征有待商榷。
4、对于高危出血患者，无论是否具备OAC适应证，除评估患者的一般情况和临床指标之外，可借助更多影像手段评估潜在缺血/出血事件风险，如颅脑磁敏感加权成象、核磁T2*梯度回波序列或磁控胶囊胃镜等检查，进一步协助制定有效且安全的抗栓策略。
Reference：
1. Dangas GD, Tijssen JGP, Wo¨hrle J, et al.A controlled trial of rivaroxaban after transcatheter aortic-valve replacement. N Engl J Med 2020;382:120–129.
2. Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without clopidogrel after transcatheter aortic-valve implantation. N Engl J Med 2020;382:1696–1707.
3. Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, et al. Aspirin with or without clopidogrel after transcatheter aortic-valve implantation. N Engl J Med 2020;383:1447–1457.
4. Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. 2017 ESC/EACTS Guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J. 2017 Sep 21;38(36):2739-2791.
5. Brouwer J, Nijenhuis VJ, Delewi R, et al. Aspirin with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;383:1447-1457.
6. Nijenhuis VJ, Brouwer J, Delewi R, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med. 2020;382(18):1696-1707.
7. Dangas GD, Tijssen JGP, Wöhrle J, et al. A Controlled Trial of Rivaroxaban after Transcatheter Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med. 2020;382(2):120-129.
8. De Backer O, Dangas GD, Jilaihawi H, et al. Reduced Leaflet Motion after Transcatheter Aortic-Valve Replacement. N Engl J Med. 2020;382(2):130-139.
9. ClinicalTrials.gov. Anticoagulation alone versus anticoagulation and aspirin following transcatheter aortic valve interventions (1:1) (AVATAR). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02735902.
10. Collet JP, Berti S, Cequier A, et al. Oral anti-Xa anticoagulation after trans-aortic valve implantation for aortic stenosis: The randomized ATLANTIS trial. Am Heart J. 2018;200:44-50.
11. Ten Berg JM, Sibbing D, Rocca B, et al. Management of antithrombotic therapy in patients undergoing transcatheter aortic valve implantation: a consensus document of the ESC Working Group on Thrombosis and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI), in collaboration with the ESC Council on Valvular Heart Disease. Eur Heart J. 2021 Apr 5;ehab196.
专家简介
宋光远
首都医科大学附属北京安贞医院
心脏瓣膜病介入中心主任
专业擅长：主动脉瓣狭窄、二三尖瓣关闭不全等心脏瓣膜病的介入治疗，左心耳封堵术，复杂冠心病的介入治疗。
中国医师协会心血管病分会结构专家委员会秘书，中华医学会北京分会心血管病委员会结构学组秘书，中华医学会北京分会心血管病委员会青年委员会委员，亚太结构性心脏病青年俱乐部秘书长，亚洲心脏病瓣膜病学会中国分会心脏瓣膜病介入治疗技术学术委员会副主任委员，中国医疗保健国际交流促进会心血管预防治疗分会“冠心病防治学组”委员，世界中联专业委员会心血管介入协会 委员，中国结构周核心工作组秘书长，亚太结构心脏会议（AP-CASH）日程委员会委员，中国心脏大会（CHC）日程委员会/主席团委员，中国介入心脏病大会（CIT）工作组/主席团委员，欧洲介入心脏病年会（EUR-PCR）主席团成员，德国结构和先天性心脏病年会（CSI）主席团成员，美国介入心脏病年会（TCT）主席团成员，美国心脏病学院（ACC）复杂冠心病介入介入导师，复杂冠脉CTO介入治疗-正向内膜下重回真腔技术（ADR）认证术者，全球TAVR（启明、微创、爱德华等）带教专家，全球LAAC（波士顿科学等）带教专家。
主要进行退行性瓣膜病介入治疗、复杂冠心病介入治疗，糖尿病合并冠心病诊疗、冠心病介入治疗术后微循环功能评价等系列研究，2015.2-2016.7 美国Cedars Sinai Medical Center博士后学习，累计完成TAVR手术超过1000例，其中TAVR+PCI一站式治疗100余例，累计完成LAAC超过200例，其中LAAO+PCI一站式治疗50余例，主持结构性心脏病影像核心实验室，目前完成CT分析2000余例，包括TAVR和LAAC，为全国提供临床和科研支持，带教省级医院横跨30余省市60余家，主持国家自然青年基金、教育部博士点基金、协和青年基金等多项课题，研究成果在ESC、CHC和CIT等大会报告，发表论文19篇，共计他引110余次，发表文章质量高：63.2%的文章均发表在《我国高质量科技期刊分级目录》收录的期刊中; 21%的文章位于T1区（国际一流期刊），31.6%的文章于T2区（国际知名期刊），参与编写、翻译多部书籍，主译《心脏导管手册》，《结构性心脏病介入治疗》。《结构性心脏病集萃2020》。
刘然
首都医科大学附属北京安贞医院
心血管内科博士，美国麻省总医院心脏中心博士后，首都医科大学附属北京安贞医院副主任医师。专业:冠心病、心脏瓣膜病和心力衰竭，擅长危重心血管病患者急救与治疗，复杂高危冠心病、经导管微创瓣膜手术（TAVR、主动脉瓣球囊扩张术、valveclamp）、结构心脏病左心耳封堵术的术前评估和围术期管理。发表国际期刊多篇。作为主要完成人获北京市科技进步一等奖。
中心介绍：
首都医科大学附属北京安贞医院是治疗心肺血管疾病为重点的三级甲等综合性医院，心血管内、外科手术例数名列全国综合医院第一，在全国心血管领域处于领军地位，也是全国较早开展瓣膜病介入的医院之一。安贞医院心脏瓣膜病介入中心应时而生，荟聚了安贞医院院内以及全国范围内的结构性心脏病的菁英专家，着力于各类心脏瓣膜性疾病的介入治疗，打造心脏瓣膜病介入领域重点学科。
本中心主任宋光远教授是我国自2010年开始经导管主动脉瓣置换术（TAVR）开展以来最早从事该技术的医生之一，2015年-2016年于美国Cedars Sinai Medical Center完成其心脏瓣膜病介入治疗博士后工作，接受了正规的心脏瓣膜病介入治疗理念以及技术培训，包括瓣膜病核心实验室、TAVR、TEER（MitraClip）、左心耳封堵、瓣周漏封堵以及经导管三尖瓣介入治疗等。其归国后在国内率先组建心脏瓣膜病影像学核心实验室，并开展主动脉瓣、二尖瓣以及左心耳的影像学研究，推动了我国TAVR术前影像学评估，大大提高了TAVR手术的成功率。提出了多平面测量指导TAVR手术策略新理论，并在国内率先开展TAVR左心室导丝起搏技术、PCI+LAAC一站式探索以及PCI+TAVR一站式探索；带教全国100余家中心开展TAVR手术。
安贞医院心脏瓣膜病介入中心是年轻的科室，现拥有医生15名，护士20名，集合了安贞医院以及全国的一批成熟的结构性心脏病的术者和医生团队，核心小组成员来自影像科、超声科、麻醉科、导管室、康复团队等多个科室，最大程度上在开展手术的同时保证病人的安全性，让病人得到最佳的治疗效果，同时通过瓣膜病介入中心，可以更好做到质控以及病人的中远期管理。