ACC2021|吴炜:EXPLORER-HCM研究——Mavacamten显著改善梗阻性肥厚型心肌病患者的症状和生活质量

北京医学会心血管病分会青年委员会 

吴炜

中国医学科学院北京协和医院

微信TOP.jpg

肥厚型心肌病(HCM)是一种常见的原发性心肌病,表现为左室壁增厚、心肌收缩力增强以及舒张功能受损,这与心肌的肌动蛋白-肌球蛋白交互作用增强有关。多数HCM由肌节蛋白相关基因致病性突变引起。改善症状是梗阻性肥厚型心肌病(oHCM)治疗的主要治疗目标之一。oHCM的药物治疗已经有30年没有突破性进展,目前对于HCM的药物治疗并非疾病特异性(包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂),病人接受治疗往往不充分或者耐受性差。

Mavacamten是一种新研发的心肌肌球蛋白直接抑制剂,可以显著降低心肌收缩力。在相关2期临床试验PIONEER-HCM研究和3期EXPLORER-HCM中,Mavacamten均降低了运动后的左室流出道压力阶差,并且在NYHA分级改善的患者中增加了超过1.5mL/kg/min的峰值耗氧量,在NYHA分级未下降的患者中增加了超过3 mL/kg/min的峰值耗氧量。目前Mavacamten用于改善oHCM患者的症状、生理和社会功能以及生活质量方面的评估尚未明确。

image007.jpg

Mavacamten的作用机制

2021年5月16日,ACC2021年会公布了Mavacamten对有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者健康益处的临床研究(EXPLORER-HCM)的结果。研究数据表明:与安慰剂对比,Mavacamten显著改善了有症状的oHCM患者的健康状况,减少了需要治疗的患者数量。该结果提示对于oHCM改善症状、生理和社会功能以及生活质量的治疗目标而言,Mavacamten是一种新的、有效的治疗策略。

EXPLORER-HCM是一项3期的随机双盲、安慰剂对照国际多中心研究。从2018年5月底至2019年7月,在13个国家的68个临床医学中心入组了251名有症状的oHCM患者。入选标准包括:年龄≥18岁且明确诊断为肥厚型心肌病(无法解释的左室肥厚,左室壁厚度≥15mm或者家族性肥厚型心肌病患者左室壁厚度≥13mm),左室流出道(LVOT)压力阶差峰值≥50mmHg(静息、Valsalva动作或运动后),左室射血分数≥55%,NYHA分级II-III级。受试者必须能够进行直立的心肺功能锻炼,因此主要的排除标准包括:既往有晕厥病史、筛选期6个月之内发生过运动时持续性室速、校正的QT间期超过500ms以及房颤的患者。

受试者按1:1随机分为安慰剂组和Mavacamten组(起始剂量5mg每日一次,在第8周和14周时逐渐滴定到最大量15mg每日一次),两组人群的基线数据包括人口学特点及HCM严重程度均无显著差异。整个治疗期为30周。允许受试者既往服用β阻滞剂或者非二氢吡啶类钙离子拮抗剂,但基本保持受试期间剂量稳定,使用丙吡胺的患者不作入选。

研究主要评估指标是疾病特异性堪萨斯城心肌病调查问卷(KCCQ),包括患者自我报告的KCCQ,涵盖生理功能受限以及所有症状的KCCQ临床总结(KCCQ-CS)以及涵盖生理功能受限、社会功能受限、所有症状以及生活质量的KCCQ整体总结(KCCQ-OS)。目前已经明确KCCQ是与oHCM的死亡率、住院率以及治疗费用直接相关。KCCQ对健康状态的评估采用百分制,0-24为极差-差,25-49为差-中等,50-74位中等-较好,75-100为较好-好。该研究评估了基线、治疗6周、12周、18周、30周以及治疗结束后2周(即研究38周)时的KCCQ评分并进行了统计分析。

一共251例患者入组了EXPLORER-HCM研究,但是未能获得部分患者的KCCQ结果,最终纳入了98名Mavacamten组和96名安慰剂组受试者进行了数据分析。结果显示:在治疗30周时,Mavacamten组的KCCQ-OS评分提高了14.9分(SD 15.8分),而安慰剂组的KCCQ-OS评分提高了5.4分(SD 13.7分),两组相差9.1分(95% CI 5.5–12.8; p<0.0001)。值得注意的是,停药8周后(研究30周至38周时),两组患者的KCCQ评分均下降,以Mavacamten组更为明显,但是与基线KCCQ评分相比,均无显著差异。

image009.png

Mavacamten治疗组与安慰剂组治疗期间KCCQ-OS评分的变化

从分类的KCCQ评分具体来看,包括症状、生理功能限制、社会功能限制、生活质量等各个方面,Mavacamten组患者的评分改善均显著优于安慰剂组,提示Mavacamten对健康状态的改善是全方位的。

image011.png

从基线到治疗30周时,各项KCCQ评分的平均值变化

再进一步分析KCCQ评分,根据治疗前后分值变化的情况可以将受试者分为临床恶化(≤-5分)、临床无明显变化(-5到<5分)、临床轻微改善(5到<10分)、临床明显改善(10到<20分)和临床极为显著改善(≥20分)五组。以KCCQ-OS评分为例,经30周的治疗后,Mavacamten有36%的患者达到了临床极为显著改善,而安慰剂组只有15%。安慰剂组有23%的患者出现了临床恶化,而Mavacamten组只有9%。在所有受试者中,KCCQ评分改善最为显著的也是峰值耗氧量提高(≥3 mL/kg/min)最为显著的人群。

image013.png

在安全性方面值得注意的是,Mavacamten组受试者中有7人出现了左室射血分数的下降,其中有6人提供了可分析的KCCQ评分。他们的KCCQ评分改善情况与Mavacamten组其他受试者改善情况基本相同。

解读EXPLORER-HCM研究还需要注意以下几个方面:1)28%的受试者缺失了基线或者是30周时的KCCQ评分结果,可能会对最终结果造成偏倚;2)研究入组人群为有症状的oHCM患者,但是对于存在严重心力衰竭、恶性心律失常或者是无症状的/无明显梗阻的HCM,Mavacamten的有效性和安全性尚不能明确。3)停药后受试者的KCCQ评分恢复到基线,提示可能需要长期服药。4)虽然KCCQ与死亡率、住院率等硬终点直接相关,但是本研究并未观察死亡、住院等硬终点指标。

综合来看,EXPLORER-HCM研究作为一项新药的3期临床试验,首次评估了Mavacamten——心肌肌球蛋白直接抑制剂,一种负性肌力药物,对有症状的oHCM患者的治疗作用。结果提示Mavacamten取得了显著的疗效,每5例接受治疗的患者,就有1例可获得极为显著的症状改善。这是近30年来HCM治疗的重大突破,开创了HCM药物治疗的新领域。我们期待后续更大规模的临床试验以增加进一步的循证医学证据,为广大HCM患者提供更有效的治疗策略。

专家简介

05-吴炜,中国医学科学院北京协和医院.png

吴炜

中国医学科学院北京协和医院

北京协和医院心内科,主任医师,副教授,硕士生导师

-2004年毕业于中国协和医科大学,八年制临床医学博士。

-2008年美国加州大学旧金山分校、2014年美国俄亥俄心脏中心访问学者。

-中华医学会心血管病学分会青年委员兼秘书

-北京医学会心血管病分会青年委员

-北京医学会罕见病分会罕见心血管病学组秘书

-北京市自然科学基金项目负责人,科技部重点研发项目、中国医学科学院创新工程项目课题负责人。

-以第一作者/通讯作者发表国内外文章四十余篇,其中SCI文章累计影响因子 100余分


阅读数: 1536