TCT2021|高出血风险患者注册研究和RCT研究汇总

作者 吕赛

审校 刘巍

北京积水潭医院

近三分之一接受PCI治疗的患者被认为有很高的出血风险,指南推荐高出血风险(HBR)患者PCI术后可进行3-6个月DAPT治疗,在某些患者中可缩短至1个月。既往多项注册研究纳入高出血风险人群,以期为这类患者提供更为优化的治疗方案。

2021年TCT大会上,Davide Cao教授、Valgimigli教授分别和与会者分享了近期关于HBR患者双联抗血小板治疗时长相关的注册研究和RCT研究。

Davide Cao教授提到,针对支架的HBR人群相关注册研究的目的和形式是:1、验证主要RCT结果的可重复性,即高出血风险患者接受临床研究性DES联合1个月DAPT治疗策略的有效性和安全性。2、强调主要RCT结果的普遍性。3、单臂设计,即无金属裸支架组,应用历史对照方法(倾向性评分匹配)或设置预设目标为对照组。

Leaders Free II研究是一项单臂研究,纳入人群至少包含一项高出血风险因素,并应用BioFreedom™ DCS对受试者进行治疗,旨在探究BioFreedom药物涂层支架联合1个月DAPT治疗在这类人群中的疗效,以期在保证这类人群PCI术后安全性的同时,为这类人群提供除金属裸支架之外的更优选的治疗策略,使这类人群能够享有药物涂层支架的低支架内再狭窄率方面的优势。该研究共纳入1,203例接受 BioFreedom™ DCS植入术的患者,在接受DAPT 1个月后,服用阿司匹林至12个月,结果提示,BioFreedom™ DCS组和LEADERS FREE(LF)研究的Gazzelle BMS组的心源性死亡和心肌梗死组成的安全性终点事件率分别为9.3%和 12.4%(HR 0.72,95% CI:0.55-0.94,P优效性=0.0150),BioFreedom™ DCS组和Gazzelle BMS组的TLR 发生率分别为 7.2%和 9.2%(HR 0.72,95% CI:0.52-0.98,P优效性= 0.0338)。试验结果表明,BioFreedom™ DCS相比于既往开展的LF试验的Gazelle™金属裸支架,在仅进行一个月DAPT治疗的高风险出血患者人群中,具有更优的安全性和疗效。LFII研究(Leaders Free II研究)复制了一个独立的、主要是北美HBR患者队列中LF DCS组的结果。

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Onyx ONE Clear研究是一项前瞻性、多中心、非随机研究,评估接受Resolute Onyx药物洗脱支架经皮冠状动脉介入治疗的HBR患者进行1个月DAPT后单联抗血小板治疗的安全性和有效性。主要终点是1个月至1年期间的心源性死亡或心肌梗死组成的复合终点,与目前1个月DAPT治疗的有效目标9.7%进行比较,研究对象为Onyx ONE美国/日本研究和Onyx ONE随机对照试验中预先指定的1个月“clear”人群(在1个月内未出现事件且遵守DAPT协议),共1506例。在1个月-1年期间,主要终点事件发生率为7.0%,低于9.7%这一预设目标(P<0.001)。研究结果表明,在HBR人群中,DAPT1个月后1-12个月的缺血事件发生率较低,支持使用Resolute Onyx-DES后1个月的DAPT治疗。

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针对DAPT时长的HBR注册研究,1、旨在评估应用特定支架的HBR患者应用短期DAPT治疗的安全性(和有效性);2、在DAPT停止前存在观察期,即为了减少混杂因素的影响,仅在符合条件(clear)的患者中比较单联和双联抗血小板治疗的效果;3、选择单臂研究设计,即无DAPT 12个月治疗组,应用历史对照方法(倾向性评分匹配)或设置预设目标为对照组。

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EVOLVE研究、XIENCE 90研究和XIENCE 28研究是在HBR患者中,针对DAPT时长进行分析的三项研究,均使用了历史对照方法,且均排除了急性心肌梗死或复杂病变的患者。

EVOLVE Short DAPT研究前瞻性评估了3个月DAPT在使用SYNERGY依维莫司洗脱支架治疗高风险出血患者中的安全性,该研究招募了全球110个中心的2009例患者。经皮冠状动脉介入治疗后,除需长期抗凝患者可选择阿司匹林外,患者均需服用DAPT(阿司匹林+P2Y12抑制剂)3个月。无事件(卒中、心肌梗死、血运重建和支架血栓形成)的患者在3个月停用P2Y12抑制剂,但继续服用阿司匹林,至少随访1年或有终点事件的患者被纳入初步分析。两个主要终点是:1)死亡/心肌梗死组成的复合终点事件,与历史对照比较;2)所研究的支架相关的明确/可能的支架血栓形成,与预设目标比较。EVOLVE研究结果显示,3个月DAPT组的校正死亡/心肌梗死发生率为5.6%,而12个月DAPT组的校正死亡/心肌梗死发生率为5.7%(P非劣效性=0.0016)。3个月DAPT组随访3-15个月的所研究支架的支架血栓形成率为0.2%(预设目标为1%,P=0.0005)。EVOLVE研究结果表明,在选择使用SYNERGY依维莫司洗脱支架行经皮冠状动脉介入治疗,同时服用P2Y12抑制剂3个月后停止使用的高出血风险患者中,观察到良好的缺血性结局率,表明在使用该支架的同时缩短DAPT疗程的安全性较好。

XIENCE Short DAPT研究包括3项前瞻性、多中心、单臂研究,纳入了接受钴铬依维莫司洗脱支架PCI治疗的HBR患者。在使用DAPT 1个月(XIENCE 28 USA和XIENCE 28 Global)或3个月(XIENCE 90)后,无事件患者停用P2Y12抑制剂。在倾向评分分析中,使用了上市后批准的XIENCE V USA Study作为对照组。该研究结果表明,XIENCE 90组中,3个月DAPT组的主要终点事件(全因死亡/心肌梗死)发生率为5.4%,12个月DAPT组主要终点事件发生率为5.4%(P非劣效性= 0.0063);XIENCE 28组中,1个月DAPT组主要终点事件发生率为3.5%,作为对照的6个月DAPT组主要终点事件发生率为4.3% (P非劣效性= 0.0005)。3个月或1个月DAPT组中,BARC 2-5型出血事件发生率未见显著降低,而两组BARC3-5型出血发生率均显著降低。XIENCE90组中,明确或可能的支架血栓形成发生率为0.2%(预设目标为1.2%,P<0.0001),XIENCE 28组中,明确或可能的支架血栓形成发生率为0.3%。

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从HBR注册研究中,我们所能学习到的是:

注册研究和RCT研究的结论可重复性高;在DAPT-free期间,HBR注册研究中血栓事件较低;缺乏随机是可以接受的;纳入“clear”患者可能更能代表真实世界的临床实践。

Valgimigli教授提到,MASTER DAPT研究是唯一一项比较1个月DAPT治疗与更长期DAPT治疗在行PCI治疗的HBR患者中的临床结局的RCT研究。MASTER DAPT试验共纳入4579名高出血风险患者。所有患者在接受Ultimaster支架PCI术后接受1个月DAPT治疗后被随机分配到标准(至少2个月DAPT)或简化的抗血小板治疗组(即刻停止DAPT治疗)。主要终点事件包括净临床不良事件NACE(全因死亡、心肌梗死、卒中或大出血组成的复合终点事件)、MACCE(全因死亡、心肌梗死或卒中组成的复合终点事件)和大出血或临床相关的非大出血事件。

研究结果显示,净临床不良事件方面,简化治疗组中165例 (7.5%)患者发生净临床不良事件,标准治疗组172例 (7.7%)患者发生净临床不良事件(风险差异-0.23%,95%CI,-1.80—1.33;P非劣效性<0.001)。

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简化治疗组中133例(6.1%)患者、标准治疗组中132例(5.9%)患者发生了MACCE事件(风险差异0.11%,95% CI,-1.29—1.51; P非劣效性=0.001)。

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在4579名意向治疗人群中,简化治疗组中148例(6.5%)患者发生大出血或临床相关的非大出血事件,标准治疗组中211例(9.4%)患者发生大出血或临床相关的非大出血事件(风险差异-2.82%;95% CI,-4.40— -1.24; P优效性<0.001)。

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MASTER DAPT研究结果表明,就NACE和MACCE事件的发生率而言,1个月DAPT治疗非劣于至少2个月的DAPT治疗;简化DAPT治疗也降低了大出血或临床相关的非大出血事件的发生率。

作者简介

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吕赛

北京积水潭医院

心内科住院医师,医学博士,毕业于首都医科大学,从事心血管内科临床工作,发表SCI论文4篇。

审校专家

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刘巍

北京积水潭医院

北京积水潭医院心内科主任,主任医师,副教授,硕士研究生导师。

在首都医科大学附属北京安贞医院心内科工作15年,先后在新加坡国立大学Tan Tock Seng医院,日本东邦大学大森医院心血管介入中心,美国休斯顿德州医学中心Methodist医院Debacky心血管中心及德州大学医学部接受心内科及心血管介入培训。

擅长冠心病诊治,结构性心脏介入治疗。在国内首先开展准分子激光治疗复杂冠心病。

目前担任欧洲心脏病学会委员,美国心脏病学会委员,中华医学会心血管分会冠心病与动脉粥样硬化学组委员,北京医学会心血管分会理事,青委会副主任委员,中国医师协会心血管分会结构学组委员等,北京生理学会理事。


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