TCT回眸|日新月异 成比例与不成比例二尖瓣反流的神话与误读

首都医科大学附属北京安贞医院 房芳

北京大学附属积水潭医院 刘巍


Grayburn用“成比例与不成比例二尖瓣反流: MR新的概念体系”解释TEER两大临床试验的结局差异,引发诸多关注,由此也带来关于这个新的概念体系的迷思与误区。本节讲座中Grayburn在7分钟内,以其一贯的严谨和逻辑,用图表和数字强势捍卫自己的假说与观点,旁征博引,抽丝剥茧,层层递进,客观理性。“成比例与不成比例二尖瓣反流”,不是一锤定音的金标准,不需神话;但是整合了FMR左心室因素,可以说明一定问题,无需误读。

一、成比例与不成比例二尖瓣反流

1. COAPT trial和MITRA-FR trial 为何结果不同?

2018年COAPT 和MITRA-FR结果迥异,上演了临床研究的双城记。由此引发的争论从未停止,一些专家笑谈需要第三个临床研究充当“抢七”来一锤定音,果真如此,FDA断不会批准Mitral clip的新适应症。

大型临床研究新鲜出炉时,总有各方解读与分析,Grayburn团队独具匠心,提出“成比例与不成比例二尖瓣反流”关于MR定义新的框架概念(图1),文章用清晰的数学思路厘清了两类患者的框架差异,由此解释为何对同一治疗,应答不同,皆因FMR患者类型不同。

图1. 一石激起千层浪的成比例与不成比例MR的文章

2. MR基本治疗原则

Grayburn的观点鲜明,原发MR源于二尖瓣瓣叶和腱索本身,而继发性MR则主要由于左心室疾病,少部分由于左心房导致的瓣环扩展引发瓣膜反流,主要是由于二尖瓣瓣器异常,包括左心室,乳头肌,腱索,瓣叶和瓣环等诸多因素异常,左心室病变(包括下壁心梗引发急性乳头肌断裂)可能是心力衰竭的主导因素,并引起血流动力学异常。如果继发性MR是由于慢性缺血及非缺血性导致的后叶活动受限,MR本身是诱发心衰的主要原因,纠正MR可使患者受益;而如果因为左心室功能受损导致心衰,MR只是因果通路的旁观者,实施TEER手术并不能使患者获益,正确的治疗应基于神经内分泌拮抗剂来逆转左心室重构,减轻 MR反流,“恺撒的归恺撒,国王的归国王。”

3. 成比例与不成比例MR概念的萌芽

尽管MR可因左心室大小和功能引发,目前指南评估MR程度时,从未把左心室整合其中。早在2014 年, Grayburn就通过Gorlin液压方程推导注意到EROA与反流容积依赖左心室舒张末容量(LVEDV),左心室射血分数和反流分数, 逐渐萌发成比例与不成比例MR的概念,这一理念最核心的观点在于单纯测量EROA或者反流容积,而不纳入LVEDV或者LVEF不足以勾勒FMR的全貌。Grayburn还特别以PARTENER B trail为例,定义重度主动脉狭窄是指主动瓣口面积≤0.8 cm2同时峰值流速>4m/s,或者平均压差>40mmHg, 兼顾面和压差两个维度参数确定主动脉瓣狭窄程度。 而Mitra-FR trial仅仅用EROA ≥0.2 cm2 或者 RV ≥30 mL作为主要纳入标准(这两个指标都有其固有的局限性),绝非指南推荐,临床实践中也应避免这种纳入标准。COAPT trial则应用阶梯递进方法评估FMR严重程度。

二、另外的声音

1. 尽管Grayburn有理有据,有图有真相,由此引发争议之声从未停止,包括:

●  如果FMR是左心室疾病所致,那么如何挑选出能从二尖瓣修复中获益的特定群组?

●  如果COAPT trial和MITRA-FR trial招募的是完全不同两组患者,FMR是否应该归于异质性疾病?

为了回答这些质疑,Grayburn用了EROA/LVEDV对两个trial的患者群体进行了数据分析,EROA/LVEDV 显示两个研究患者并非相同(图2)。

图2  EROA/LVEDV 显示COAPT患者主要落在不成比例MR组, 而Mitra-FR则在成比例MR组

2. 尽管有EROA/LVEDV 的加持,关于FMR疑问并未烟消云散,仍有许多问题有待探索:

●  EROA/LVEDV比值随着LVEF , 二尖瓣反流时间-速度积分,反流分数变动而变化,大数据的趋势分析并不适合真实世界里每个个体患者;

●  临床研究中其他指标如三尖瓣反流,右心室功能障碍,术前基于指南的最佳药物治疗或许都是非常重要的参数;

●  EROA,LVEDV并不能全面反映FMR特征。

●  EROA/LVEDV能预测Mitra-FR的结局吗?

答案是否定的(图3), Mitra-FR后续的事后分析结果显示:用EROA, LVEDV,以及二者比值亚组分析表明,不成比例FMR患者未能从TEER手术中受益。Grayburn认为这个结果在意料之中, Mitra-FR (也包括COAPT)并未包罗全系列的EROA/LVEDV群体。管中窥豹毕竟有其局限性,一两个trial纳入患者不能代表FMR的普罗大众。

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图3 Mitra-FR 事后分析亚组示意图

●  只有汇集分析能回答上述问题,Saasch于2021在Heart 发表的述评提示,原发性MR(○)反流容量与LVEDV之比常>0.3, 继发性MR(●)则<0.1, COAPT及Mitra-FR分别落在不同区间, COAPT更接近原发MR, Mitra-FR更接近经典继发MR (图4-5)。

图4 原发/继发MR RV/LVEDV及LVEDV 的分布;COAPT 及Mitra-FR 所在区间。

    

图5 原发/继发MR 中LVEDV, LVEF, 反流容积,反流分数,反流容积/LVEDV比值的特定,COAPT更接近原发MR, Mitra-FR更接近经典继发MR。

三、不同FMR表型的治疗方案

如果FMR左心室主导或者左室因素非常重要,多为成比例MR,治疗策略应该聚焦于逆转左心室重构,减少左心室容积,包括应用ACE抑制剂,β受体阻断剂,心肌收缩调节器,籍此减少MR。

对不成比例MR,直接选择减少瓣口面积的治疗策略,主要有左心室同步化治疗,二尖瓣外科治疗及TEER(图6)。

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图6. 成比例与不成比例MR治疗策略

当然,有部分患者MR程度不断恶化,可由成比例MR转变为不成比例MR (图7)。

图7. 成比例MR可转归为不成比例MR

因此,成比例FMR患者在TEER之前如果对药物治疗反应良好,则左心室扩张显著改善。不成比例FMR,由于左心室扩大不是FMR的始动因素,针对逆转左心室重构的治疗包括神经内分泌拮抗剂,无法改善患者情况, 需要介入直接减少增大的二尖瓣反流口面积。

上述观点被Bartko最近发表的研究证实:研究引用人工智能进行主成分分析和聚类分析,将射血分数降低型心力衰竭继发FMR中基于心动图测量的形态参数和功能参数纳入模型(图8)。

图8. 人工智能主成分析及因数旋转以避免Cox回归过度拟合进行解剖结构及后续特征提取

结果提示:按照形态聚类分析,轻度MR预后>成比例MR>成比例MR; 如果不考虑形态影响,按瓣膜反流程度聚类分析则MR严重程度是独立预测危险因素,反流越多,预后越差(图9),最近来自 Mayo的数据也显示EROA>0.3cm2 预后更差。

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图 9  形态聚类和反流程度聚类的不同生存曲线。

四、相左的观点

FMR新的概念体系也需面对反对的声音,已有研究后续分析显示在不同EROA/LVEDV组中,TEER结局并没有差异。多项注册研究声明成比例FMR患者也能从TEER手术中受益。面对质疑,Grayburn一如既往的淡定: 他在一篇综述中直言不讳,TEER注册研究因无药物对照组,无法得出“受益”的结论,比起临床试验这种结论更像“没来的请举手”具有结论偏倚。本次TCT,Grayburn依据延续一贯的数据说话,图表示人风格:即使注册研究缺乏对照,但是结果照样能用他成比例与不成比例的假说诠释,结果也在预料之中。如图10所示,蓝色代表TEER手术患者,黄色代表药物治疗,已有的临床试验、注册研究及其亚组均可在坐标系找到定位,可以看出不成比例FMR,TEER手术死亡率一直比较稳定(2年死亡率在30%左右),而不成比例的FMR如接受药物治疗,2年死亡率随着EROA/LVEDV增大而增高。 TEER注册研究患者群体本质上更接近COAPT试验中的二尖瓣介入组。

本次会议Grayburn更多是回应误读,而对于神话,他早前已经声明EROA/LVEDV加入左心室因素,强调左室因素对 FMR有不可忽略的影响,同时找出Mitra-FR和COAPT不同结局的可能原因,EROA/LVEDV在鉴别患者接受TEER是否获益是有用的参数。但是不可否认:这个指标没有包含解剖参数,无法预测TEER手术更易成功,还是更挑战甚至是禁忌症。时至今日,没有一个硬指标可以清晰区分哪些心力衰竭患者合并FMR的患者可从TEER手术中获益,从这点上说,EROA/LVEDV不需要神话和拔高。

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图 10.  Mitra-FR, CAOPT(包含亚组)试验中TEER及药物治疗不同EROA/LVEDV 与2年死亡率分布; EUROSMR及亚组不同EROA/LVEDV与2年死亡率分布。

五、总结

●  FMR严重程度评价是个复杂的过程;

●  FMR也是左心室的疾病,不要忘记左心室; 

●  阅读EROA, 反流容积,反流分数需结合左心室大小及功能;

●  FMR疾病谱具有异质性:

✔  左心室扩大可能对药物治疗有反应(目前有4种药物);

✔  不成比例FMR表型对药物治疗应答不良,应尽早介入治疗;

✔  CRT对左心室不同步患者效果良好。

后记

二尖瓣并非特立独行的结构,FMR评价与左心室不可分割,终将与之遭逢,如水溶于水里。EROA/LVEDV无法立竿见影筛选出TEER手术获益者,不需要神话,也勿需误读。TEER手术绝非 “五饼二鱼”,永不枯竭地成就结构医生的光荣与梦想。缺乏全盘谋划和充分评估,单纯炫技,有时治愈,有时致郁。二尖瓣介入正值当打之年,逆流而上还是顺流而下,须知边界,要有所为和有所不为。综合评价,术前进行充分GDMT或许更加合理。

菲尔普斯曾对大坂直美说:直抒胸臆可挽救生命,此话与其说体育顶级巨星减压良方,不如说是医学临床实践的箴言。创新之时,别人恐惧,你要勇敢;进入赛道,别人贪婪,你要恐惧。

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