血管造影术是引导PCI的最常用成像模式，但存在其局限性，包括斑块形态的确定、血管重塑和明确动脉粥样硬化负荷的不精确性。在识别支架膨胀不全、贴壁不良、血栓、残余夹层和斑块脱垂方面效果不佳。通过IVUS进行血管壁的横断面成像可部分克服这些局限性。大型观察性队列研究、随机试验和荟萃分析的结果显示，与血管造影术引导组相比，IVUS引导的药物洗脱支架（DES）植入可实现更大的管腔尺寸，从而减少重大不良心血管事件，包括靶病变血运重建、支架内血栓形成和心源性死亡。尽管有这些结果和指南建议，IVUS引导的PCI临床使用率仍较低。主要原因是其轴向分辨率相对较低（50 - 200 μm）导致图像判读困难、斑块亚型成分辨别较差、额外的手术时间和成本的增加。

OCT是一种较新的血管内成像模式，与IVUS相比，可快速采集更高分辨率的图像（10 - 20 μm），从而更准确地识别血栓、脂质、钙化、纤维帽厚度、夹层、斑块脱垂、支架贴壁不良和支架小梁覆盖（尽管OCT的组织穿透深度低于IVUS）。相较于IVUS，OCT还能够更准确地测量管腔和支架尺寸。尽管如此，目前很少有关于OCT引导下支架植入术的研究。在ILUMIEN III随机对照试验的非复杂病变患者中，OCT特定支架尺寸选择和优化策略是安全的，在PCI术后管腔尺寸（试验的主要终点）方面不劣于IVUS和血管造影术引导。此外，与血管造影术相比，OCT在实现更好的支架膨胀方面具有优效性。因此，ILUMIEN IV试验的设计旨在评估与血管造影术引导相比，OCT引导的PCI策略是否会改善通过最小支架面积（MSA）增大驱动的临床结局。

试验设计

ILUMIEN IV是一项前瞻性、单盲、随机、对照试验，将受试者以1：1的比例分配至OCT与血管造影术引导的冠状动脉支架植入组。最多将入组3656例随机化患者，约包含375例导入期患者。患者招募的预期持续时间约为2年，所有入组患者将随访2年，研究的总持续时间预计为5年。

主要纳排标准

该试验为优效性设计，将入组2490至3656例存在临床适应症且使用XIENCE依维莫司洗脱支架进行PCI的患者，前提是他们具有（a）高风险临床特征，定义为接受药物治疗的糖尿病，和/或（b）一处或多处复杂病变，定义为：

i. 靶病变是导致以下任何一种后果的原因；

- 非ST段抬高型心肌梗死，定义为符合急性冠脉综合征的临床综合征且肌钙蛋白最低为1 ng/dL（可能恢复或尚未恢复正常）；

- ST段抬高型心肌梗死且距缺血性症状发作> 24小时；

ii. 长病变或多发病变，定义为任何单支靶血管中的预期总支架长度（连续或分离）≥28 mm；

iii. 预期在主支和侧支中植入支架治疗的分叉病变，通过血管造影术目测侧支支架的直径≥2.5 mm；

iv. 血管造影术显示重度钙化，定义为在无心脏运动的情况下血管壁两侧可见钙化；

v. 慢性完全闭塞；仅在顺行导丝通过和预扩张成功后进行随机化；

vi. 现有支架边缘处或边缘内的弥漫性或多灶性支架内再狭窄病变。

患有晚期慢性肾脏疾病（肌酐清除率≤30 mL/min/1.73m2）且未接受透析的患者因造影剂肾病风险需从研究中排除，但接受透析的终末期肾病患者有资格入组研究。症状发作24小时内的ST段抬高型心肌梗死患者需从研究中排除，因为血栓负荷较高、血栓切除术无法降低血栓负荷和血液清除率较差导致不可分析的PCI术前OCT采集率相对较高。除糖尿病患者和/或复杂病变特征的入选标准外，靶病变必须具备目测或定量评估的直径狭窄≥70%或直径狭窄≥50%合并缺血或血流动力学显著性的无创或有创证据，或被视为导致生物标志物阳性的急性冠脉综合征（如存在斑块破坏或血栓）的罪犯病变。基于PCI术前血管造影术目测支架直径必须≥2.5mm且≤ 3.5 mm。该标准为强制标准，以符合US FDA关于冠状动脉OCT系统使用的说明，并排除通常位于动脉远端的极小靶血管中的支架植入，OCT导管的快速交换长度可能妨碍病变节段成像。此外，这些标准排除了在极大靶血管中植入支架，对于这些靶血管，单独采用血管造影术引导视为支架失败率较低。尽管如此，如果OCT上的测量值超出了目测的血管造影术直径范围，将按照详细研究方案基于OCT测量值进行支架尺寸选择和后扩张。任何单支靶血管中最多可能存在2处需要PCI的靶病变，最多允许1例受试者的2支靶血管接受随机化。因此，每例患者最多可在2支靶血管（包括主要侧支）中纳入最多4处随机化靶病变。SYNTAX评分≥ 33分的复杂多血管冠状动脉疾病需从研究中排除，除非心脏团队（包括心脏外科医生）判定其适于进行PCI（例如，外科手术风险极高）。靶病变位于左主干也需排除。

主要终点和预先设定的次要终点

主要终点包括影像终点及临床终点，影像终点是指由对治疗分配设盲的独立影像中心实验室通过OCT评估的每处靶病变的最终PCI术后MSA。临床终点是靶血管失败（TVF），定义为2年内评估的心源性死亡、靶血管心肌梗死或缺血驱动的靶血管血运重建的复合终点。

如果同时符合主要影像和临床终点，则将验证多个次要终点，分类为：i）手术相关指标；ii）血管造影指标（基于中心实验室定量冠状动脉造影）；iii）OCT定义的指标（基于中心实验室定量OCT评估）；iv）临床结局（在30天、1年和2年时评估）；v）患者报告的结局；vi）成本花费和成本效益分析。

样本量计算方法

本研究的影像假设是，OCT引导在实现更大的最终MSA方面优于血管造影术引导。已反复证明PCI术后MSA是预测DES临床结局的最强且最一致的支架相关参数。为了检测MSA的最小差异为0.4 mm2，标准差为2.2 mm2，1600例受试者以1：1的比例随机接受OCT与血管造影术检查，将提供95%的把握度在单侧α= 0.025的情况下检测优效性。在入组1,600例受试者后，将由设盲委员会在组间内部评估MSA的主要终点。如果证实OCT引导组的MSA更大，则试验将继续入组受试者，以评估临床共同主要终点。否则，该试验可能因无效而终止。将在植入支架的所有受试者中检验并报告最终MSA终点。

临床假设是OCT引导在2年时TVF发生率方面优于血管造影术引导。样本量基于血管造影术引导组1年和2年时的累积TVF发生率分别为8.0%和12.0%的假设。为了检测采用OCT引导时危险降低35%，假设每年失访率为5%，2490例受试者以1：1的比例随机接受OCT引导与血管造影术引导，将提供85%的把握度在单侧α=0.025的情况下检测优效性。当发生50%的预期TVF事件时（n=194），数据安全性监查委员会将决定是否需要调整样本量。如果中期分析表明需要增加样本量，适应性设计中的入组将调整至3,656例受试者。

OCT优化PCI的具体流程

使用包含快速交换导管的商用系统和集成的回撤系统（18 - 36 mm/s）进行血管内OCT。在预扩张后（如有必要）和冠状动脉内硝酸甘油给药后采集图像。自动OCT血管造影配准（如可用）将用于根据支架尺寸选择和优化流程指导研究的OCT组的PCI，略微改编自ILUMIEN III试验中描述的方法。该流程包括测量近端和远端参考节段基于外弹力膜（EEL）的血管直径，设计用于实现比近端和远端参考管腔尺寸选择更大的支架尺寸和更全面的病变覆盖。简而言之，将测量近端和远端参考平均基于EEL的直径，远端参考EEL直径将向下舍入至最接近的可用支架尺寸（通常增量为0.25 mm）以确定支架直径。如果EEL无法实现充分可视化，则使用远端参考处的平均管腔直径向上舍入至最接近的支架尺寸来选择支架直径。将使用OCT自动管腔检测功能，根据远端到近端参考部位的距离确定支架长度。支架展开后，将根据相应的EEL或管腔直径测量值，通过向下（EEL）或向上（管腔）舍入至最接近的非顺应性球囊尺寸，在支架的近端和远端节段使用非顺应性球囊进行优化。优化后，将重复OCT成像，如有必要，基于新的参考节段测量值进行迭代高压或更大的非顺应性球囊充盈，以尝试实现可接受的支架膨胀（近端节段MSA≥近端参考管腔面积的90%，远端节段MSA≥远端参考管腔面积的90%）。OCT引导的支架膨胀优化后，检查近端和远端参考节段（定义为距离支架边缘5 mm）的边缘夹层。如果近端和远端参考节段均具有≥4.5 mm2的最小管腔面积，则无需进一步治疗。如果存在未经治疗的参考节段疾病，定义为额外的OCT运行后近端或远端参考节段的局灶性最小管腔面积< 4.5 mm2，则必须植入额外的DES，除非存在解剖学禁忌症（例如，生物学血管逐渐变细、远端弥漫性病变、无锚定区）。如果存在严重边缘夹层，定义为夹层血管圆周≥60°且长度≥3 mm，建议置入额外的DES以纠正异常，除非存在解剖学禁忌症。

ILUMIEN IV中OCT引导的PCI优化流程。PCI术前到支架植入的OCT引导评估。血管直径必须评估为参考节段的EEL - EEL直径，除非无法识别EEL，在这种情况下使用管腔测量。支架植入后OCT引导的优化根据基于EEL的直径测量值和基于管腔的直径测量值进行描述。EEL：外弹力膜；MLA：最小管腔面积；MSA：最小支架面积；NC：非顺应性；OCT：光学相干断层扫描。

多支血管PCI处理流程

可能入组需要多支血管PCI的患者。最多可随机分配2支靶血管。最多也可治疗2支非靶血管，但在首次手术期间，仅可治疗1支非靶血管。在3支血管病变的情况下，必须在首次手术之外治疗至少1支非靶目血管。

首次手术期间接受治疗血管的可能组合如下：

1.单支血管PCI：

单支靶血管随机化，存在1处或2处靶病变，所有病变必须适合OCT引导的支架植入术治疗。

2.双支血管PCI：

i)双支靶血管随机化，各有1处或2处靶病变，所有靶病变均必须适合OCT引导的支架植入术治疗。

ii)双支非随机化非靶血管接受治疗，对病变数量或类型没有限制，但所有血管必须成功治疗且无并发症，其后1支靶血管随机化，有1处或2处靶病变，所有病变必须适合OCT引导的支架植入术治疗。

非随机化病变：

在最多2支非靶血管中需要PCI的非随机化病变可接受其中一种治疗，具体如下：

a)研究手术前> 30天（1支或2支非靶血管），如果手术不成功或发生并发症；

b)研究手术前> 24小时（1支或2支非靶血管），如果手术成功且无并发症，定义为所有经治疗非靶病变的最终病变血管造影直径狭窄<30%，这些血管中的TIMI血流分级为3级，无穿孔、心脏骤停或需要除颤或心律转复，或需要机械或静脉内血流动力学支持或插管的低血压/心力衰竭，并且术后生物标志物升高未超过正常值；

c)在研究手术期间（仅允许1支非靶血管），在这种情况下，所有非靶血管病变必须在随机化前接受治疗，并且这种治疗必须成功且未发生并发症（定义更严格，为所有经治疗非靶病变的血管造影直径狭窄<10%，血管内的TIMI血流为3级，最终无≥ NHLBI B型夹层，在手术期间的任何时间发生穿孔，长时间胸痛（> 5分钟）或长时间ST段抬高或压低（> 5分钟），或心脏骤停或需要除颤或心律转复，或需要机械或静脉血流动力学支持或插管的低血压/心力衰竭）；

d)首次研究手术后> 48小时（1支或2支非靶血管）；

可以在非靶血管中治疗的非靶病变的数量和类型没有限制。

第2支随机化靶血管：

在第2支靶血管中需要PCI的病变（随机化病变）可在首次手术期间接受治疗（只要在同一次手术期间未治疗非靶血管）或在首次手术后> 24小时分期接受治疗。但是，所有分期随机化手术必须在研究手术后2个月内（最好是1个月）完成。必须使用原始治疗分配来指导所有分期手术。

在双支血管病变中，所有血管在首次手术期间均需要治疗，并且均符合合格标准并被鉴定为靶血管，允许根据研究者的判断将1支血管指定为非靶血管，另1支血管指定为靶血管。

如果3支血管病变的所有血管均符合合格标准并被鉴定为靶血管，则允许将3支合格血管中的1支指定为非靶血管，因为随机化靶血管数量不得超过2支。但是，鼓励随机化2支合格的靶血管，除非研究者的判断另有要求。

为确保参与的临床试验机构遵循详细的研究方案，在试验的准备阶段和导入期提供了严格培训。研究者进行在线培训，要求他们根据研究方案解释图像并进行测量。研究者还参加了由主要研究者或由主要研究者直接培训的申办者现场培训，并要求在入组前使用商业OCT软件通过现场检查。此外，使用在线系统监测OCT引导手术的依从性，由OCT中心实验室快速评估接收到的图像，并在72小时内将报告发回临床试验机构以提供反馈。报告包括中心实验室OCT测量结果和任何轻微或重大方案违反的确定。如果存在重大方案违反，将要求术者停止入组受试者直至接受进一步培训。如果术者累计发生三次重大方案违反，可能要求他们退出研究，但之前已入组的随机化受试者将留在研究中进行意向治疗分析。

致谢：雅培心血管业务部 冠脉北2区