李蕾
北京大学第三医院
心内科，医学博士、主任医师。
主要研究方向：心脏重构与心房颤动的机制研究；房颤患者长期抗凝的优化管理。
专业特长：心血管内科疾病的诊疗，从事心脏起搏与心电生理专业手术，负责心房颤动患者抗凝门诊管理和长期随访工作。参与结构性心脏病瓣膜置换手术。
2012年-2013年美国密歇根大学，访问学者。中国医师协会心脏精准医学与罕见病学组委员，中国医药教育协会健康管理专业委员会委员，欧美同学会医师协会青年委员会委员 ，北京癌症防治学会免疫AE专家委员会委员，中国老年保健医学研究会老年认知心理疾病分会 青年委员。主持国家自然科学基金和北大医学临床研究项目。《中国心血管病研究》杂志青年编委，发表多篇学术论文，参与多部专业著作的编写编译。
张承铎
北京大学第三医院
北大医学博士，北医三院心内科主治医师，在中文核心期刊及Sci发表文章数篇，参与多项国家及省部级课题。
井然
北京大学第三医院
心血管内科博士，北医三院心内科住院医师，毕业于北京协和医学院。主要研究方向为心衰与心脏性猝死的风险评估与器械治疗、心房颤动的卒中预防治疗。心衰与心脏性猝死的风险评估与器械治疗、心房颤动的卒中预防治疗。参与多项国家及省部级课题。
导读
心脏性猝死是射血分数降低心衰（HFrEF）患者的首要死因，约半数心脏性猝死为恶性心律失常事件所致，其中室性心律失常是最常见的恶性心律失常事件之一。因此，降低室性心律失常的发生或可有效改善心衰患者的预后。PARADIGM-HF研究验证了在HFrEF患者中，沙库巴曲/缬沙坦可比依那普利更有效降低心血管死亡、全因死亡或心衰住院风险，奠定了诺欣妥作为治疗心衰的一类推荐药物的地位。那么该药物对于室性心律失常是否存在作用呢？
PARADIGM-HF 研究介绍
（1）研究类型：一项多中心、双盲、随机对照试验
（2）研究对象：纽约心脏协会(NYHA)心功能分级II～ IV级、左心室射血分数(LVEF)≤ 40%(后期变更为 LVEF ≤ 35%)的慢性心力衰竭患者，同时BNP ≥ 150 pg/ml(或NT-proBNP ≥ 600 pg/ml)，若 12 个月内曾因心力衰竭住院则需 BNP ≥ 100 pg/ml (或 NT-proBNP ≥ 400 pg/ml)。
（3）研究方案：筛选后患者进入磨合期，服用 2 周的依那普利，然后改用沙库巴曲/缬沙坦 4 至 6 周，然后以 1:1 的比例随机接受任一药物治疗。
（4）结局定义：该临床研究的主要终点是心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点。本研究中室性心律失常的定义为室速、室颤、室扑、尖端扭转型室性心动过速、研究中作为不良事件报告时所应用MedDRA（国际医学用语词典）记录的“室性快速心律失常及室性心律失常”也纳入其中。而室性期前收缩并未纳入室性心律失常事件中。
研究方法
本研究首先回顾检查了 PARADIGM-HF 中与室性心律失常相关的不良事件报告（图1）。随后分析了随机接受不同的药物治疗对室性心律失常或ICD放电或心脏骤停后复苏的复合终点的作用。并对比分析了沙库巴曲/缬沙坦在不同病因心衰患者及有无植入ICD或CRT-D患者中的效果差异。
图表 1 PARADIGM-HF研究方案简图
研究结果
图表 3 不同药物治疗后首次发生室性心律失常/ICD放电/心脏骤停复苏复合终点的KM生存分析
嘉宾点评
张承铎主治医师：这项涉及8399名受试者，中位随访时间达27个月的多中心、双盲、随机对照试验（PARADIGM-HF），发现诺欣妥较依那普利能更进一步降低射血分数下降心衰患者的室性心律失常发生率，而在非缺血性心衰患者中的作用更加显著，为推荐ARNI药物应用于HFrEF患者提供了更多的循证依据。PRALLAX研究发现LVEF＞40%的心衰患者中，ARNI不仅能降低NT-proBNP水平，而且显著降低心衰住院或心衰死亡的发生率。PARAGON研究发现LVEF＞45%的心衰患者中，ARNI可降低心衰住院风险。因此ARNI获益完整覆盖了全LVEF心衰人群，期待未来该药物更多的临床研究报告。
李蕾主任医师：心力衰竭（心衰）是心血管领域最后的战场，具有较高的猝死风险，一直是治疗的难点。作为一种渐进性疾病，心脏扩大、心功能恶化等多种因素促发心衰患者发作室性心律失常，而室性心律失常正是导致猝死的最常见原因。二者常合并发生，因此，心衰合并室性心律失常的防治极为重要。
已知，LVEF下降是心源性猝死的高危因素。Paradigm HF研究通过事后分析，对比ARNI和依那普利对心衰预后的疗效，终点事件包括全因死亡、心血管死亡、心源性猝死和心衰恶化。结果提示LVEF大于等于30%的患者，无心律失常的生存率显著高于LVEF小于30%的患者。随着左室内径的扩大，室性心律失常发生率明显上升，与无心律失常组比较，患者BNP显著升高，且LVEF显著降低。
本研究证实：与ACEI/ARB相比，ARNI能降低心衰患者的死亡率，降低ICD植入术后患者的猝死风险，显著减少室速和非持续性室速的发生。在植入ICD/CRT的患者中，能够降低持续性室速和室颤的发生次数，减少ICD放电，改善多项心律失常指标，进一步降低猝死和死亡的风险，极大改善了患者的症状和预后。
机制研究提示，作为双靶点的心衰治疗药物，ARNI通过延缓心脏重构，改善心肌缺血，有效地抑制交感神经兴奋和RAAS系统，改善心功能状态，从而有效减少室性心律失常的发生。基于临床研究数据和结论，不仅给患者带来新的希望，明显改善心衰患者的预后，提高生活质量，也成为医生更游刃有余的心衰防治利器。
参考文献：
1.Curtain JP, Jackson AM, Shen L, Jhund PS, Docherty KF, Petrie MC, Castagno D, Desai AS, Rohde LE, Lefkowitz MP, Rouleau JL, Zile MR, Solomon SD, Swedberg K, Packer M, McMurray JJV. Effect of sacubitril/valsartan on investigator-reported ventricular arrhythmias in PARADIGM-HF. Eur J Heart Fail. 2021 Dec 30. doi: 10.1002/ejhf.2419. Epub ahead of print. PMID: 34969175.
