蒋梦婷 高 磊
解放军总医院心血管病医学部
研究背景：
替格瑞洛是一种新型的P2Y12受体拮抗剂，与阿司匹林一起用于降低急性冠脉综合征或既往心肌梗死患者发生缺血事件的风险。同其他抗血小板药物一样，替格瑞洛也与自发性大出血和紧急手术相关的出血风险增加有关。预防大出血事件发生的经验性做法是输注血小板，从而逆转抗血小板药物的作用。然而现有研究表明，血小板输注在逆转替格瑞洛的抗血小板作用方面无效。因此针对逆转替格瑞洛抗血小板作用的药物研究则显得尤为重要。
Bentracimab是一种能够与替格瑞洛及其主要活性循环代谢物结合的单克隆抗体片段，具有很高的亲和力，可作为替格瑞洛抗血小板作用的速效逆转剂。其作用机制如图1：P2Y12受体被二磷酸腺苷（ADP）激活(A)；替格瑞洛可逆地与P2Y12受体结合，引起P2Y12构象变化，阻止ADP信号传导到P2Y12受体，抑制血小板激活(B)；Bentracimab与游离替格瑞洛具有较高的亲和力和特异性，ADP得以与P2Y12结合，激活血小板(C)； Bentracimab-替格瑞洛复合物被从血流中清除(D)（图1）。
图1 Bentracimab逆转替格瑞洛抗血小板作用机制
REVERSE-IT试验是一项国际多中心、前瞻性、开放性的单组III期临床试验，用于支持Bentracimab在大出血和紧急手术适应证方面的生物制品许可申请。2021年AHA年会公布REVERSE-IT中期研究纳入了需要紧急使用Bentracimad逆转替格瑞洛抗血小板作用的患者人群（主要是需接受紧急手术以及出现大出血的患者），进行了为期35天的随访。REVERSE-IT中期研究表明Bentracimab是替格瑞洛的一种特异性逆转剂，可立即和持续逆转替格瑞洛的抗血小板作用，适用于接受侵入性手术或大出血的替格瑞洛治疗患者。有效止血率90%以上，无药物相关严重不良事件、过敏或输液相关反应。效果在所有预先指定的亚组中（包括正在接受手术和大出血的）一致。
美国当地时间4月2日中午，北京时间4月3日凌晨，在ACC 2022年会上哈佛医学院布莱根妇女医院Deepak L. Bhatt教授公布了REVERSE-IT 2B期研究最新研究结果。
研究设计：
随机，双盲，安慰剂对照试验
研究对象：50-80岁志愿者，无冠心病病史
主要终点： P2Y12反应单元（P2Y12 reaction unit, PRU）抑制率
图2 2B期研究设计
研究结果：
1.基线特征（图3）
图3 基线特征
2.Bentracimab即刻与持续的逆转替格瑞洛作用 (VerifyNow PRU和VASP PRI检测)
图4 Bentracimab在经DAPT预处理的50-80岁患者中实现了即刻和持续的逆转
图5 主要终点和亚组分析
主要终点显示Bentracimab组PRU抑制率显著低于安慰剂组，表明Bentracimab能够显著逆转替格瑞洛抗血小板活性。另外亚组分析表明Bentracimab逆转替格瑞洛抗血小板活性作用与性别、年龄、种族、是否罹患糖尿病、高血压、肾功能不全等无关（图5）。另外，在给予Bentracimab或安慰剂治疗后血小板活化水平均无明显升高，提示Bentracimab导致血栓形成的风险较低（图6）。
图6 血小板活化标志物水平
研究结果：
1.与安慰剂相比，通过结合和消除游离替格瑞洛和替格瑞洛活性代谢物的多重试验，Bentracimab能够显著恢复血小板功能。
2.在随机接受Bentracimab治疗的志愿者中，没有发生血栓事件和严重不良事件的报道，证实了安全性。
3.基于这些数据，Bentracimab是替格瑞洛逆转治疗的一个具有前景的选择。
Bentracimab对出血患者临床效果的评估有待于REVERSE-IT整体研究结果。
研究局限性：
1.研究了50-80岁无冠心病病史的志愿者，期待更大规模人群研究进一步验证。
2.尽管样本量偏少，但其药效学终点功能良好，所有血小板检测结果一致，具有高度统计学意义。
3.本研究没有分析Bentracimab对临床出血事件的影响。
专家点评：
高磊
抗血小板治疗是心血管事件二级预防的重要组成部分。尤其是双联抗血小板治疗（阿司匹林与口服P2Y12受体拮抗剂的结合）是急性冠脉综合征、冠状动脉支架植入或既往心肌梗死患者的主要治疗方法。目前指南推荐在急性冠脉综合征和氯吡格雷抵抗患者中应用替格瑞洛抗血小板治疗，但与此同时，替格瑞洛引起严重出血并发症也是临床上十分棘手的问题。REVERSE-IT 2B期研究在中期研究结果基础上，选择既往没有冠心病的志愿者为研究对象，补充了Bentracimab的临床证据。Bentracimab作为替格瑞洛快速逆转剂可使更多的患者在接受双联抗血小板治疗的同时降低出血或围术期出血事件的风险，保障了患者的生命安全。
专家简介
高磊
中国人民解放军总医院
医学博士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，解放军总医院心血管病医学部重症医学科副主任，美国哈佛大学医学院高级访问学者。
专业特长与方向是腔内影像技术指导复杂冠心病介入治疗，尤其是光学相干断层扫描OCT指导急性冠脉综合征、支架内再狭窄病变等介入治疗。
在冠心病介入治疗、心血管危重症急救、高血压、心力衰竭药物治疗等方面积累了丰富的临床经验。个人完成冠心病介入诊疗手术5000余台，成功救治心血管危重患者1000余例。第一完成人承担国家自然科学基金2项，省部级课题1项，医院科技扶持基金2项。获得中国产学研合作创新成果一等奖1项，解放军总医院科技进步一等奖1项，二等奖2项。2014至2015年公派出国赴美国哈佛大学附属麻省总医院从事冠心病临床研究工作。
以第一作者或通讯作者共发表SCI论文15篇，累计影响因子46.6，单篇最高影响因子9.5。主编科普专著《漫谈心肌梗死》1部，副主专著1部，参编专著3部。获得实用新型专利2项。
目前担任中华医学会心血管病分会危重症学组委员，中国医疗保健国际交流促进会胸痛分会委员、《中华老年多器官疾病杂志》编委等职。
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