苏欣 王焱
厦门大学附属心血管病医院
导言：
研究背景：
近年来，TAVR已被用于治疗重度主动脉瓣狭窄（AS）患者。针对TAVR术后抗栓方案，多项指南均已给出建议。其中，2017欧洲心脏病学会（ESC/EAC）指南建议：在TAVR术后的3至6个月应考虑双联抗血小板（DAPT：阿司匹林+氯吡格雷）治疗[4，5]；对于不需要口服抗凝（OAC）治疗的其他患者，终生采用单药抗血小板（SAPT）治疗。同年的美国心脏病学会（ACC）也建议：针对TAVR术后患者应常规进行3-6个月的DAPT治疗，之后应终生每日服用阿司匹林75-100mg。加之一系列临床研究的结果，目前针对TAVR术后的抗栓治疗，大多仍采用DAPT或SAPT作为默认抗血栓策略[6]。
值得注意的是，针对TAVR患者进行常规四维CT（4D-CT）检查显示亚临床瓣叶血栓形成（SLT）的发生率并不少见（约10%~30%），并可促进脑血栓栓塞、脑卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的发生，还可加重患者神经认知功能障碍[7]。因此，有学者提出，对于TAVR术后患者，无论有或没有OAC适应症，基于新型口服抗凝药治疗（NOAC）的抗栓策略比传统DAPT/SAPT抗栓策略，可更有效预防SLT形成、脑血栓栓塞和降低神经/神经认知功能障碍的发病风险[8,9]。
甲苯磺酸艾多沙班片（简称艾多沙班，Edoxaban），作为NOAC的一员生力军，已被广泛应用于治疗心房颤动、深静脉血栓和肺栓塞患者[10]。在2021年公布的ENVISAGE-TAVI AF研究结果提示：有OAC适应症的心房颤动患者在成功进行TAVR后，满足剂量调整标准及未同时应用DAPT/SAPT可能是艾多沙班合理/适当的应用对象[11]。
研究目的：
研究方法：
ADAPT-TAVR研究（Anti-coagulant versus Dual Anti-Platelet Therapy for preventing leaflet thrombosis after Transcatheter Aortic Valve Replacement）是一项多国、多中心、前瞻性、随机、开放标签的临床试验，共纳入从2018年3月到2021年4月，来自中国香港、中国台湾和韩国5个中心的769名成功接受TAVR患者。经详细筛查，共有235名患者进行随机分组，其中115名患者被随机分配到艾多沙班组，120名患者被随机分配到DAPT组。研究过程中有6名患者撤出研究，最终111名接受艾多沙班的患者和118名接受DAPT的患者成为意向治疗人群（ITT人群）。
4.2 入排标准
该研究入选标准如下：（1）任何症状性AS的男性或女性（≥18岁）；（2）成功完成TAVR治疗（包括瓣中瓣），其中成功TAVR治疗定义为：①将单个人工瓣膜正确定位到正确的解剖位置；②术后平均主动脉瓣梯度<20 mmHg，峰值跨瓣速度（主动脉瓣最大速度）<3.0m/s，无严重主动脉瓣关闭不全；③不存在未解决的围手术期并发症；（3）使用任何批准/上市的TAVR设备。
该研究排除标准如下：（1）任何确定的抗凝适应征（例如心房颤动等）；（2）任何确定的DAPT绝对适应征（例如，急性冠脉综合征或近期PCI治疗）；（3）严重肾功能不全导致不能耐受CT检查（例如eGFR<30ml/min）；（4）存在阿司匹林、氯吡格雷或艾多沙班的禁忌症；（5）已知的出血体质；（6）3个月内罹患脑卒中；（7）中、重度肝功能损害或任何与凝血障碍相关的肝脏疾病；（8）任何活动性恶性肿瘤。
4.3 研究终点
该研究主要终点是TAVR术后6个月通过CT扫描发现SLT形成的发生率。次要终点包括：通过颅脑MRI检查提示新颅内病变的发生、病灶数量及病灶体积；神经/神经认知评估（美国国立卫生研究院中风量表NIHSS、改良的Rankin量表mRS和蒙特利尔认知评估量表MoCA）提示的神经/神经认知功能障碍变化；通过临床安全性和疗效评估的结果；通过超声心动图检查的参一系列参数。
研究结果：
艾多沙班组中有10名患者（9.8%）出现至少1次瓣叶血栓形成，3名患者（2.9%）出现瓣叶血栓形成伴≥3级瓣叶运动度降低；而DAPT组中有20名患者（18.4%）有瓣叶血栓形成，8名患者（7.3%）出现瓣叶血栓形成伴≥3级瓣叶运动度降低。
艾多沙班组中有26名患者（25.0%）在通过MRI扫描中发现新的颅脑病变，而DAPT组有22名（20.2%）。艾多沙班组和DAPT组新发颅脑病变数量中位数并无统计学差异，两组新发颅脑病灶体积中位数也没有统计学差异。
艾多沙班组和DAPT组的连续神经功能检查恶化的患者百分比相似（NIHSS：5.0% vs. 3.7%；改良Ranki量表：2.0%和0.9%）。神经认知功能恶化的患者比例也相似（蒙特利尔认知评估：30.0% vs. 22.2%）。
艾多沙班组和DAPT组的临床疗效终点（包括死亡、心肌梗死、卒中或系统性血栓栓塞事件）发生率均低于3%，并且两组之间没有统计学差异。只有4名患者出现临床上明显的缺血性卒中（艾多沙班组2名和DAPT组2名）。两组之间任何或大出血事件的发生率也没有差异。
此外，该研究还发现，有瓣叶血栓形成伴或不伴≥3级瓣叶运动度减少的患者，相比没有这些现象的患者，通过MRI检查提示新发颅脑损伤、神经/神经认知功能下降和不良临床事件的发生率没有显着差异。瓣叶血栓形成的数量与新发颅脑病灶数量或神经/神经认知功能的连续变化之间没有相关性。
专家点评：
王焱
TAVR已成为老年主动脉瓣狭窄患者的一线治疗手段，抗栓治疗是TAVR患者术后管理重点。近年来，随着多项临床研究成果的公布，显著推动了TAVR术后抗栓方案的不断更新。其中，2020年公布的ACC/AHA瓣膜性心脏病患者管理指南建议，对于无OAC适应证的TAVR患者，推荐使用阿司匹林75-100mg/天（IIa，B）；对于出血风险低的患者，可以考虑使用阿司匹林+氯吡格雷3-6个月（IIb，B），或使用维生素K拮抗剂（VKA，如华法林）抗凝至少3个月（IIb，B）。指南中没有提到TAVR前的氯吡格雷负荷，也没有为因并发症而接受OAC基线治疗的TAVR患者提供具体建议[12]。2021年ESC瓣膜指南提出，对于TAVR术后患者，若无其他抗凝指征，建议术后终生SAPT治疗，而不需DAPT（I类）；对于需要抗凝的TAVR术后患者，推荐是华法林而不是NOAC[13]。简而言之，TAVR术后一般患者是SAPT，若有抗凝指征则单使用华法林。该推荐主要是基于2021年公布的POPULAR TAVI-A、POPULAR TAVI-B以及GALILEO研究结果。值得注意的是，POPULAR TAVI-B研究显示，对于需要抗凝的TAVR术后患者，单纯OAC较OAC+氯吡格雷可减少出血事件，且不增加血栓栓塞风险。POPULAR TAVI-A研究则表明，TAVR术后且无口服OAC指征的患者中，阿司匹林单药治疗较双联抗血小板（阿司匹林+氯吡格雷）显著降低出血风险，而预防心血管事件的疗效相当，整体临床净获益提升[14]。
此外，GALILEO研究研究共纳入了1644例无长期抗凝指征的患者，TAVR术后随机分配到利伐沙班组（利伐沙班10 mg/天+阿司匹林75~100 mg/天，90天后停用阿司匹林）或抗血小板治疗组（氯吡格雷75 mg/天加阿司匹林75~100 mg/天，90天后停用氯吡格雷）。研究结果显示，利伐沙班组的死亡或血栓栓塞事件风险显著高于抗血小板组（9.8对7.2/100人·年，P=0.04）[15]。
对于无抗凝指征的TAVR患者术后抗栓方案，目前尚缺乏明确的循证依据指导。ADAPT-TAVR研究通过比较艾多沙班及DAPT（阿司匹林+氯吡格雷）对TAVR患者术后瓣叶血栓及神经系统的影响，发现在成功进行TAVR后的无长期抗凝指征的患者中，通过CT检查发现，艾多沙班治疗在SLT形成的总发生率低于DAPT组（差异8.5%；风险比为0.53），但未达到统计学意义。艾多沙班与DAPT减少SLT的效果与减少新发颅脑损伤、神经/神经认知功能障碍的发展无关。此外，ADAPT-TAVR研究结果还提示SLT形成与新发脑血栓栓塞病变和神经系统终点的时间相关变化没有关联。然而，该研究是一项开放标签试验，可能存在报告和确定偏倚；该研究采用替代影像学结局作为主要和关键次要终点，其结果并不足以检测临床疗效和安全性结果有无统计学差异；该研究入院样本量不足，随访时间仅6个月，相对较短，其结果对分析SLT形成或不同抗栓策略对瓣膜耐久性的长期影响仍不清楚。此外，大约33%的TAVR患者合并心房颤动等具有长期OAC指征，而该研究的结果无法直接外推至具有此类患者。
总而言之，针对个体化出血风险的评估是目前各项手术术后抗栓治疗指南的重点，对于合并更多种类的手术风险的TAVR患者而言，更需要全面评估患者的出血风险，谨慎地制定抗栓治疗方案。东方欲破晓，晨曦已初露，TAVR术后抗栓策略通过不断获得成果的各项研究，必将迎来重大突破。
专家简介
王焱
厦门大学附属心血管病医院
厦门大学附属心血管病医院院长；香港大学医学博士、教授、主任医师、博士生导师；美国心脏病学院会员(FACC)；欧洲心脏病学会会员(FESC)；国际心血管介入学会会员(FSCAI)；中华医学会心血管分会委员；中国胸痛中心认证委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组副组长、海峡两岸医学卫生交流协会心血管病分会候任主任委员，国家卫生健康突出贡献中青年专家，具有丰富的临床工作经验，从事心血管系统疾病的诊治，在冠状动脉、外周血管疾病及心脏瓣膜疾病诊治方面有很高造诣。
苏欣
厦门大学附属心血管病医院
医学博士，毕业于中南大学湘雅二医院，现就职于厦门大学附属心血管病医院；2021年度厦门市高层次卫生人才；擅长心衰、高血压、心肌病诊治和冠心病、心脏瓣膜病的微创介入诊治；美国心脏协会(ACC）FIT；Clinica Chimica Acta、Frontiers in Medicine杂志审稿人；主持多项省、市级课题，参与多项国家级课题；发表SCI论文近40篇，第一作者单篇最高因子12.76分。
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