记录TAVR②|高润霖:细数2002-2022年,TAVR黄金20年的发展之路(一)
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卷首语

暮春四月,万物并秀。
2022年4月16日,TAVR20周年纪念活动在忆往昔峥嵘岁月中为大家铺就了一幅波澜壮阔的TAVR发展画卷。
为完整保存下这段历程,续写精彩,严道医声网特别将《TAVR20周年纪念活动》中的部分内容进行整理,策划记录TAVR》栏目。
以记录之名,用文字如实保留这段奋勇向前的岁月。
记录奋斗,记录发展,记录故事,记录回忆,记录探索之路,记录中国TAVR的初始和挑战创新。

仲夏五月,我们共同在字里行间循迹TAVR发展,感受砥砺时光。

2002年4月16日,法国医生Alain Cribier完成全球首例经导管主动脉瓣置换术(TAVR),开启了心脏瓣膜病介入治疗的新纪元。

2010年10月3日,复旦大学附属中山医院葛均波院士将这项新技术引入中国,完成了TAVR在中国大陆地区的首次临床应用。
今年,是TAVR技术问世20周年,20年间,TAVR技术都发生了什么?都经历了哪些发展演变?
2022年4月16日,在TAVR 20周年纪念活动中,中国医学科学院阜外医院高润霖院士把2002-2022年TAVR诞生后的20年形容为“黄金”发展的20年,并从世界视野和中国发展两个部分,分享了TAVR进入临床20年的发展情况。

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第一部分

世界视野:精进不休 拓展不止

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2002年4月16日,法国介入心脏病学专家Alain Cribier医生等人在法国鲁昂成功完成了全球第一例TAVR,开创了介入心脏病学的新纪元。

2004年,Eberhard Grube教授等人完成了全球第一例自膨式经导管主动脉瓣植入术;

2004年,J.G.Webb教授和F-Mohr教授分别完成了全球第一例经股动脉和全球第一例经心尖的TAVR手术;

2004年,Grube教授又完成了第一例可回收的TAVR手术(Lotus)。

跟随TAVR先行者们不断探索实践的步伐,这项创新的技术逐渐映入大家眼帘,为世界所知晓。

高润霖院士从TAVR先行者们的实践出发,细数世界TAVR 20年来的适应证变迁、指南更新、器械发展以及对未来发展的思考。


循证医学推动TAVR适应证的变迁
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一项新技术的产生,其安全性和有效性肯定是大家最先关注的。2007年,随着Edwards瓣膜和CoreValve瓣膜相继获得CE认证,TAVR开始了循证医学之旅。

高润霖院士首先带领大家回顾了TAVR循证医学的开展和适应证的变迁。

PARTNER系列研究解读

PARTNER系列研究是全球首个TAVR领域多中心、大样本、具有里程碑意义的随机对照研究。2007年,PARTNER1研究的启动,开启了全球首个TAVR循证医学的研究。

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PARTNER 1研究:

PARTNER 1 研究分为PARTNER 1 A外科手术高危和PARTNER 1 B不能外科手术的两组,并分别与外科换瓣手术或标准药物治疗进行对照研究。

PARTNER 1 A研究结果证实,对于外科手术高危的患者接受TAVR治疗的全因病死率不劣于外科换瓣手术,两者没有显著差别;

PARTNER 1 B研究结果证实,对于不能进行外科手术的病人,接受TAVR治疗的全因死亡率要明显低于内科药物治疗(必要时球囊扩张),绝对值可降低20%左右。

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PARTNER 2研究:

PARTNER 2研究对入选的外科手术中危患者进行经股动脉或者经心尖的TAVR手术,并与外科换瓣手术进行对照,结果证实TAVR和外科换瓣手术2年全因死亡率和致残性卒中总体来讲没有差别,但经股动脉途径的TAVR,主要终点全因死亡率和致残性卒中率要明显低于外科换瓣手术

PARTNER 3研究:

2019年,PARTNER3研究入组病例进一步扩展到了外科手术风险低危的患者,对其进行经股动脉途径TAVR与外科换瓣手术对照研究,研究证实低危患者接受TAVR治疗其主要终点术后1 年全因死亡率、卒中和再住院率复合终点,TAVR要明显低于外科换瓣手术, TAVR有降低病死率趋势,但未达到统计学显著性。

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CoreValve 系列研究解读

CoreValve U.S.Pivotal研究、SURTAVI研究和Evolut Low Risk研究是自膨胀瓣膜TAVR治疗的大型RCT研究

CoreValve U.S.Pivotal研究对外科手术高危患者的TAVR治疗与外科换瓣手术进行对比发现,全因死亡率没有显著差别;

SURTAVI Trial对外科手术中危患者的TAVR治疗与外科换瓣手术进行对比发现,主要终点死亡率和致残性卒中没有显著差别;

Evolut Low Risk Trial 则是对外科手术低危患者的TAVR治疗与外科换瓣手术进行的对照研究,研究表明TAVR相比外科换瓣手术死亡和致残性卒中有降低趋势,但未达到统计学显著性。

可以说,PARTNER系列研究和CoreValve系列研究结果的“出炉”,奠定了TAVR在治疗主动脉瓣狭窄中的地位

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指南的更新

根据以上循证学研究证据,也进一步推动了瓣膜病指南的更新。

2012年,ESC/EACTA瓣膜病指南把不能外科手术的极高危的病人作为TAVR适应证;

2014年,AHA/ACC瓣膜病指南把外科手术高危的病人包括在内;

2017年,ESC/EACTA瓣膜病指南进一步降低TAVR准入门槛,把外科手术中危的病人纳入进来;

外科手术低危的两个临床试验结果出来后,2019年美国FDA批准外科手术低危的病人可以进行TAVR治疗。2020-2021年,AHA/ACC和ESC/EACTA新指南都不再以外科手术的危险分层作为TAVR的手术推荐,而是根据年龄、解剖形态和瓣膜持久性这些因素来进行TAVR适应证的选择

从极高危、高危过渡到中危、低危病人,TAVR的适应证范围拓展至低危化

对二叶瓣的探索
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高润霖院士提到,虽然国外的临床试验依然排除二瓣化畸形,但有一些临床研究已经开始对二瓣化进行研究。

针对二瓣化的形态和临床结果关系的研究结果表明,二瓣化如果是Type1而且嵴有钙化,与Type0比较TAVR死亡率会增加。另有研究表明,二瓣化跟三叶主动脉瓣狭窄病人相比,TAVR的临床效果、安全性没有差别,主要终点全因死亡率没有差别。

随着这些研究结果的发展,针对二瓣化的TAVR探索,更加值得期待。

TAVR相关技术的发展和探索
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20年中,在循证医学不断研究并发展的同时,TAVR相关技术也在不断发展。脑保护装置、亚临床血栓影像学、术后冠脉介入、抗凝及抗血栓方案等都在不断的探索中。目前已经有三个脑保护装置进入临床试验,TAVR术后冠脉介入的研究、亚临床血栓影像学的诊断、临床意义、治疗和预后等,也都在如火如荼地进行中。

尽管改进了经验和技术,TAVR术后血栓或出血性并发症仍然存在,并影响患者预后。高润霖院士详细讲述了现在针对抗凝及抗血栓方案的几个比较重要的研究。

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Popular-TAVI:针对无抗凝适应症的病人,双联抗血小板治疗(DAPT)与阿司匹林比较,随访一年结果表明,单用阿司匹林可显著减少出血事件,临床血栓事件无明显差别;而有抗凝适应症的病人,用口服抗凝剂(OAC)+氯吡格雷与 OAC比较,随访一年结果表明,单独用口服抗凝剂治疗可显著减少出血事件,而临床血栓事件无明显差异。但这些研究都是以临床血栓事件作为主要终点,没有关注瓣膜血栓。

GALILEO研究:针对无抗凝适应症病人,利伐沙班+阿司匹林与 DAPT进行比较,结果发现利伐沙班+阿司匹林显著增加了全因死亡、血栓和严重出血事件,但可明显减少亚临床的瓣膜血栓(该研究由于增加了全因死亡率和出血事件,中途停止)。

ATLANTIS研究:针对有抗凝适应症的病人,阿哌沙班与 DAPT进行比较,结果阿哌沙班显著减少瓣膜血栓,未明显增加出血事件。

ENVISAGE-TAVI研究:针对有抗凝适应症的病人,艾多沙班与华法林进行比较,结果显示疗效终点相似,但艾多沙班组胃肠道大出血增加。

除了这些研究之外,在TAVR发展过程中,目前还有极简式TAVR(镇静、局麻,不用插管,不用经食道超声,最简单安全地完成TAVR操作)、左心室起搏(减少起搏中血液动力学障碍)、针对主动脉瓣狭窄合并冠心病的病人进行TAVR+PCI一站式手术的探索以及对瓣膜耐久性的研究。相信随着这些技术的不断深入研究,TAVR一定会造福更多患者。


TAVR器械的更新迭代
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20年来,TAVR器械也经历了快速的发展。高润霖院士提到,以爱德华SAPIEN 系列和美敦力CoreValve系列为代表的瓣膜纷纷进行了一系列的创新迭代,在TAVR技术发展的过程中贡献了自己的力量。

目前,获得FDA批准的瓣膜只有SAPIEN 系列和CoreValve系列瓣膜,获得CE批准的有10款瓣膜,不少瓣膜还在研发中。

未来,任重道远
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高润霖院士表示,尽管TAVR技术经过20年发展,已经趋于成熟,但仍然有很多需要解决的问题。

如,瓣膜耐久性、亚临床血栓的意义、脑保护、外科生物瓣衰败以后瓣中瓣技术的安全性以及年轻病人做了TAVR以后的冠脉治疗问题。

另外还有瓣膜超声测试压差与临床的关系,TAVR术后新发生的传导障碍、新发生的左束支传导阻滞与起搏器的问题以及优化标准的抗栓治疗,多瓣膜损害的治疗,合并冠心病,合并房颤,没有征兆的严重主动脉瓣狭窄的处理,单纯的主动脉瓣反流等问题,凡此种种,还需要进一步探索研究,重任道远。

专家简介

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高润霖

中国医学科学院阜外医院

中国工程院院士。现为国家心血管病中心、中国医学科学院阜外医院教授,博士生导师。曾任该院院(所)长,中华医学会心血管病学分会主任委员,中国医师协会副会长等

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