高血压，“隐形的杀手”

孔祥清教授指出，高血压是全球最常见的慢性非传染性疾病，可由各种遗传、环境和行为因素的共同作用引起。

内脏脂肪：高血压发病的独立危险因素

肾周脂肪：高血压治疗的新靶点

为了评估肾周脂肪调控高血压的机制，孔祥清教授课题组开展了一系列的动物试验以探索肾周脂肪消融（Perirenal fat ablation, prFA）降压的可行性，并进一步思考了不同部位的内脏脂肪对高血压的影响。

研究人员共设计了三种高血压模型：一为自发性高血压大鼠模型（SHR），以WKY（Wistar-Kyoto rats）为正常血压对照组；二为高盐饮食导致的高血压大鼠模型（HSD），三为高脂肪饮食导致的高血压大鼠模型（HFD），均以SD大鼠为正常血压对照组。

首先，研究人员将大鼠麻醉，经颈动脉插管监测血压后去除不同部位脂肪组织，包括PRAT、肾旁脂肪组织(PaRAT)、附睾脂肪组织(EpdiAT)和腹股沟脂肪组织(InguAT)，结果表明只有去除PRAT显著降低SHR大鼠即刻血压。同时，激光散斑检测表明去除PRAT增加了SHR大鼠肠系膜动脉、颈动脉和肾脏血流。四个部位脂肪去除对正常对照WKY大鼠即刻血压无显著作用，且单侧去除或者双侧1/2去除PRAT对SHR大鼠急性血压也没有明显作用。

随后，研究人员利用有创和无创血压监测技术评估PRAT去除对血压的长期作用，结果显示PRAT去除可以长期降低SHR大鼠血压，可维持12周以上。进一步探索去除PRAT改善高血压是否对其它类型高血压产生作用，结果提示PRAT去除也能显著改善高脂饮食(HFD)诱导的肥胖型高血压和高盐饮食(HSD)诱导的高血压大鼠血压。神经活动记录发现，去除PRAT可显著降低SHR大鼠肾交感神经活动(RSNA)以及升高颈迷走神经活动(CVNA)，说明PRAT去除通过影响神经活动改善高血压，下一步将重点探索PRAT去除改善高血压的神经机制。

接下来研究人员发现，PRAT内的传入神经信号是维持SHR血压升高的基础，证据如下：PRAT注射传入神经阻断剂RTX降低SHR大鼠、HFD高血压大鼠和HSD高血压大鼠的血压。这些结果提示，PRAT投射L1-L2 DRG调控高血压，阻断传入或者PRAT投射的L1-L2 DRG神经元显著改善高血压，不会造成低血压。

值得注意的是，上调的基因包括MAP2(微管相关蛋白2,神经元树突形成标志物)和CALCA(降钙素基因相关肽,也缩写为CGRP,重要的感觉神经调节肽)。功能富集也进一步表明，上调基因主要参与神经元活性，而下调基因则富集RNA活性。  

采用免疫荧光染色验证上述发现，证实了PRAT去除4周后，SHR的L1-L2神经节中的MAP2蛋白水平和神经元大小均低于Sham大鼠，但这些变化在PRAT去除12周后发生逆转。因此，PRAT去除改变了DRG感觉神经元的树突状结构和功能，DRG感觉神经元的树突状形状的恢复可能逆转了PRAT去除的降血压作用。

本研究中通过组学发现的CGRP是一种主要由感觉神经元合成、由感觉神经末梢分泌的血管扩张剂，SHR的L1-L2 DRG中CGRP水平较WKY降低，PRAT去除4周后CGRP水平升高，并在12周后恢复；血清中CGRP也出现了类似的变化。使用CGRP拮抗剂CGRP8-37，可观察到WKY大鼠血压升高，也能部分逆转SHR大鼠PRAT的降压作用；停用CGRP8-37后，上述效应消失。

这些结果支持了CGRP水平的降低是维持高血压所必需的。

本研究首次证明了PRAT作为病理性高血压控制的一个位点，表明PRAT(而非PaRAT、EpdiA、InguAT)与原发性高血压的维持有关，该部位传入神经投射的LI-L2 DRG神经元发生重塑。PRAT去除导致高血压的长期降低，至少部分是通过增加L1-L2 DRG表达CGRP发挥作用。

关注实践，深入探讨肾周脂肪切除术临床应用

在讨论环节，浙江求是心血管病医院钟诚教授、浙江大学医学院附属第二医院刘先宝教授与孔祥清教授，围绕这一话题展开了热烈讨论。

钟诚教授：肾周脂肪切除的具体手术方式？

孔祥清教授：在动物实验中，是通过外科手术的方式切除；但在患者临床治疗中，则是通过高能聚焦超声仪的方式进行消融去除。

钟诚教授：肾周神经包括传入和传出神经，肾周脂肪去除术主要针对的是哪一种类型？

孔祥清教授：从解剖学层面讲，肾动脉消融和肾周脂肪去除术的原理不完全一样，肾动脉消融主要去除的是肾动脉周围的传出神经，而肾周脂肪切除主要破坏感觉神经末梢。由于肾周脂肪内包含部分特殊的炎症因子，此类炎症因子可刺激传入神经，从而导致高血压发生。在切除肾周脂肪时，同时去除了炎症因子和感觉末梢，从而破坏传入神经到L1-L2以及下丘脑的神经传导，实现控制高血压的目的。

刘先宝教授：该策略的基础是高血压的神经-内分泌机制，是否可以开发相应药物实现靶向阻断，控制血压？

孔祥清教授：目前肾周脂肪导致高血压的具体机制尚未完全明确，对于参与其中的相关分子的研究还在继续，所以目前暂不能实现靶向药物的开发；随着研究的进一步深入，关键因子明确之后，才有望开发相应药物；

其次，从现有研究成果看，CGRP在其中发挥着重要作用，但是外源性CGRP由于副作用明显等原因，目前不能作为药物使用，只能作为干预靶标，通过肾周脂肪切除的方法，可以提高内源性CGRP水平，实现只降低血压但不引起其它副作用的效果。

孔祥清教授：从现有应用数据看，大部分（60%-70%）高血压患者的临床疗效较好，虽然该术式主要处理的是肾周脂肪，但临床应用不局限于肾性高血压，对于神经内分泌机制占主导作用的高血压患者都能获得良好的效果。