作者：李为民 娄奇
哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科
由于各种类型的抗糖尿病药物在机制、药理学特性和心血管/肾脏保护方面存在巨大差异，临床医生很难做出治疗决策。2019年欧洲心脏病学会和欧洲糖尿病研究协会（ESC/EASD）发布的《糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南》没有针对不同特征的成人2型糖尿病（T2D）患者进行个性化分析。约三分之二的T2D患者无心血管疾病（CVD）或慢性肾脏疾病（CKD）。2022年，美国糖尿病协会（ADA）的指南只针对确诊为CVD或CKD的T2D患者，而不是无靶器官损害（TOD）的患者。因此，相对“精确”或人性化的降糖治疗建议对于T2D的管理势在必行。目前发表于“Journal of evidence-based medicine”的《对无临床心血管疾病或慢性肾脏疾病的新诊断2型糖尿病患者进行个性化降糖治疗的专家共识》（简称“共识”），以下将对该共识进行解读。
一．启动抗糖尿病治疗的主要考虑因素
共识指出在无临床CVD或CKD的新诊断的T2D患者中，最威胁生命的疾病是动脉粥样硬化性CVD（ASCVD）和心力衰竭（HF）。糖尿病患者在启动降糖治疗时的主要考虑因素是安全性和预防CVD的益处，同时也应考虑CKD或肝纤维化，此外，共识指出还应考虑药理学特性、体重影响、低血糖风险、共病、药物组合、成本、可用性和患者偏好。
二．共识根据胰腺β细胞功能及其对靶器官作用对抗糖尿病药物的临床分类
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共识基于胰腺β细胞功能依赖性的降糖机制分类，包括：
1）依赖于胰腺β细胞功能的降糖药物，胰岛素促泌剂属于这一类，分为磺脲类和格列奈类；
2）部分依赖于胰腺β细胞功能的降糖药物如二肽基肽酶4抑制剂（DPP-4i）（阿洛格列汀、利格列汀、西他列汀、维达格列汀和萨克列汀）和胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）（包括人GLP-1类似物，如杜拉鲁肽、利拉鲁肽和塞马鲁肽，以及基于肠促胰岛素类似物（exendin-4）的GLP-1RA，如艾塞那肽和利昔那肽）；
3）独立于胰腺β细胞功能的降糖药物如二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂（AGI）、胰岛素增敏剂（TZDs）、钠-葡萄糖共转运蛋白抑制剂（SGLTi）和胰岛素。
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共识基于是否存在葡萄糖依赖效应的心血管（CV）保护机制分类，包括：
1）具有葡萄糖依赖性CV益处的抗糖尿病药物如胰岛素促泌剂、DPP-4i和胰岛素；
2）具有葡萄糖非依赖性CV益处的抗糖尿病药物如吡格列酮、SGLTi和人类GLP-1类似物；
3）可能对血糖非依赖性CV获益的抗糖尿病药物如二甲双胍和AGI。
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共识基于是否存在葡萄糖依赖效应的肾脏保护机制分类，包括：
1）具有葡萄糖依赖性肾脏保护作用的抗糖尿病药物包括胰岛素促泌剂、DPP-4i和胰岛素；
2）具有非葡萄糖依赖性肾脏保护作用的抗糖尿病药物包括SGLTi和人类GLP-1类似物。
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共识根据降糖药物对体重和内脏脂肪的影响分类，包括：
1）具有减肥作用的抗糖尿病药物如二甲双胍、AGI、GLP-1RA和SGLTi；
2）具有体重中性效应的抗糖尿病药物如DPP-4i；
3）体重增加但内脏脂肪减少的抗糖尿病药物如TZD；
4）非超重/肥胖患者体重增加的抗糖尿病药物如胰岛素促泌剂；
5）具有增重作用的抗糖尿病药物如胰岛素。
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共识基于低血糖风险的安全性分类，包括：
1）单一疗法中无明显低血糖风险的抗糖尿病药物如二甲双胍、AGI、TZDs和SGLTi；
2）低度低血糖风险的降糖药物如DPP-4i和GLP-1RA；
3）中度低血糖风险的降糖药物如胰岛素促泌剂和长效胰岛素；
4）具有高度低血糖风险的降糖药物如胰岛素（长效胰岛素除外）。
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共识基于肝功能影响的安全性分类，包括：
1）轻至中度肝功能损害（转氨酶水平升高≤正常范围上限的2.5–3倍或儿童Pugh A和B）则所有抗糖尿病药物均可安全使用；
2）严重肝功能损害（转氨酶水平升高超过正常范围上限或儿童Pugh C的3倍）：利格列汀、利西那肽、杜拉鲁肽和胰岛素可以安全使用。
三．共识建议
1. 当前糖化血红蛋白（HbA1c）水平低于目标HbA1c值+0.5%，共识建议选择生活方式干预，包括糖尿病自我管理教育和支持（DSMES）、医学营养治疗（MNT）、体力活动、烟草使用和心理社会管理。
2.目标HbA1c值+0.5%<当前HbA1c水平≤目标HbA1c值+1.5%，共识建议选择生活方式干预+单一抗糖尿病药物疗法。
1）不伴有ASCVD、HF或CKD其他危险因素的T2D患者：超重/肥胖患者可选用二甲双胍、AGI、SGLTi、人GLP-1类似物。如可负担，共识建议首选SGLTi。当价格合理且可接受注射时，共识建议首选人GLP-1类似物，尤其是杜拉鲁肽。无超重/肥胖的患者如无减重顾虑，同上；如有减重顾虑，共识建议使用胰岛素促泌剂、吡格列酮和DPP-4i。
2)具有ASCVD多危险因素（MRF）的患者：如血脂异常、高血压、吸烟、动脉粥样硬化斑块、早发ASCVD家族史等，共识建议使用二甲双胍、AGI、人GLP-1类似物和SGLTi。当价格合理且接受注射，共识建议首选杜拉鲁肽。
3) 具有HF的MRF的患者：如高血压、瓣膜性心脏病、心肌病、先天性CV缺陷、慢性肺部疾病、睡眠呼吸暂停、HF史等，共识建议选择SGLTi。
4)具有CKD的MRF患者：如高血压、急性肾损伤或急性肾炎史、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，共识建议使用SGLTi。如可负担并接受注射，共识建议使用GLP-1类似物（如利拉鲁肽、杜拉鲁肽和塞马鲁肽）。
5)原发性脂肪肝患者：排除酒精、药物或病毒等继发原因的脂肪肝患者共识建议首选吡格列酮，仅用于预防肝纤维化。当患者有严重肝功能损害时，共识建议使用胰岛素、利格列汀、利昔那肽和杜拉鲁肽。
6)低血糖高危患者：对于超重/肥胖的老年患者，共识建议使用二甲双胍、AGI、SGLTi和GLP-1类似物（利拉鲁肽、杜拉鲁肽和塞马鲁肽）。无超重/肥胖的老年患者无减重顾虑，同上；出于减重考虑，共识建议使用DPP-4i。
3.目标HbA1c值+1.5%<当前HbA1c水平≤10%，共识建议选择生活方式干预+双重抗糖尿病药物组合。
1）无其他ASCVD、HF或CKD危险因素患者：超重/肥胖患者建议使用SGLTi+二甲双胍/AGI/DPP-4i。如可负担并接受注射，共识建议使用人GLP-1类似物（首选杜拉鲁肽）+SGLTi/二甲双胍/AGI。无超重/肥胖患者如无减重顾虑，同上；出于减重考虑则共识建议使用胰岛素促泌剂+吡格列酮/DPP-4i。
2）ASCVD MRF患者：共识建议使用二甲双胍+AGI。如可负担并接受注射，共识建议使用人GLP-1类似物（首选杜拉鲁肽）+SGLTi/二甲双胍/AGI。
3）HF的MRF患者：共识建议使用SGLTi+二甲双胍/AGI（A）。如可负担并耐受注射，共识建议使用SGLTi+GLP-1RA。
4）CKD的MRF患者：共识建议应用SGLTi+杜拉鲁肽/利拉鲁肽/皮下塞马鲁肽。
5）原发性脂肪肝患者：轻度至中度肝功能损害，共识建议使用吡格列酮+二甲双胍/SGLTi/GLP-1RA/AGI。严重肝功能损害，共识建议使用胰岛素+利格列汀/利昔那肽/杜拉鲁肽。
6）低血糖高危患者：超重/肥胖的老年患者：共识建议使用二甲双胍+AGI/SGLTi/人GLP-1类似物/DPP-4i。无超重/肥胖的老年患者：无减重顾虑，同上；出于减重考虑，共识建议使用DPP-4i+二甲双胍/AGI/SGLTi。
4.目前HbA1c水平>10%，并伴有高血糖或酮血症症状，共识建议选择生活方式干预+胰岛素治疗无糖尿病酮症酸中毒风险患者：如超重/肥胖，建议使用基础胰岛素+二甲双胍/AGI/SGLTi/人GLP-1类似物；对于无减重担忧的非超重/肥胖患者，同上；出于减重考虑，共识建议使用基础胰岛素+胰岛素促泌剂/DPP-4i或预混胰岛素+胰岛素促泌剂/DPP-4i。糖尿病酮症酸中毒风险患者，共识建议每天多次注射胰岛素。糖尿病酮症酸中毒患者共识建议急诊治疗。
四．共识解读抗糖尿病药物的影响
1.共识解读抗糖尿病药物对体重的影响：共识指出二甲双胍、AGI、SGLTi和GLP-1RA可减肥降糖；DPP-4i是对体重有中性影响的降糖药物；TZD是使体重增加但内脏脂肪减少的降糖药物；胰岛素促泌剂仅能增加身体质量指数（BMI）正常患者的体重，而不增加超重/肥胖患者的体重。
2.共识解读抗糖尿病药物对ASCVD风险的影响：共识指出胰岛素促泌剂，阿卡波糖及基于exendin-4的GLP1受体激动剂均未显示其CV益处；长期使用二甲双胍可为无ASCVD的肥胖T2D患者带来CV益处；吡格列酮可为ASCVD的一级和二级预防提供益处，且CV益处与血糖降低无关；人GLP-1类似物可延缓动脉粥样硬化的发展，但只有杜拉鲁肽显示ASCVD的一级预防证据，GLP-1RA的抗动脉粥样硬化作用已得到心脏病学专家的认可。
3.共识解读抗糖尿病药物对HF风险的影响：共识指出SGLT-i可显著降低具有CV风险的T2D患者HF住院风险。2020年美国心脏病学会（ACC）在专家共识中确认了SGLT-2i预防HF的作用。国内外权威指南指出，二甲双胍使轻度HF患者获益；GLP-1RA、DPP-4i、AGI和胰岛素对HF有中性作用；TZD可使HF风险加重。
4.共识解读抗糖尿病药物的肾脏保护作用：SGLTi对肾脏益处的影响已获得美国心脏协会（AHA）和ACC的批准。共识指出GLP-1RAs可预防T2D患者CKD的发展。人GLP-1类似物如利拉鲁肽、杜拉鲁肽等具有肾脏保护作用，并且不依赖于其降糖作用。共识还指出其他抗糖尿病药物除使HbA1c水平降低外，均缺乏肾脏保护证据。
5.共识解读抗糖尿病药物对原发性脂肪肝患者肝纤维化的影响：共识指出吡格列酮可降低肝纤维化的风险或延缓肝纤维化的发展；利拉鲁肽使非酒精性脂肪性脂肪肝患者症状得到缓解，并在一定程度上改善肝纤维化。
综上，共识建议将SGLTi和GLP-1RA与经证实的心肾保护相结合，并注意两种药物组合的安全性。共识对未确诊CVD或CKD的新诊断T2D患者的建议主要基于大规模随机对照试验。为了开发“精确”或个性化治疗，糖尿病管理不仅应以证据为基础，还应考虑社会学因素，包括可承受性、健康需求、可用性、个人偏好和依从性。因此，关于靶器官保护的降糖治疗的最佳选择基于对患者特征和关键风险的评估，这对于“精确”管理至关重要。此外，应根据抗糖尿病药物的不同益处以及患者的综合生物学和社会学因素开发个性化降糖治疗。共识高度重视血糖控制和靶器官保护，为“精确”和个性化降糖治疗的启动提供了详细的指导。
专家简介
李为民
哈尔滨医科大学附属第一医院
主任医师，二级教授，博士生导师。
哈医大一院心血管病医院名誉院长，终身教授，哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，享受国务院特殊津贴，卫生部有突出贡献专家，中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，中国心血管代谢联盟理事会理事，美国心脏病学院院士（FACC），龙江名医。
娄奇
哈尔滨医科大学附属第一医院
哈尔滨医科大学附属第一医院，心血管内科，博士研究生。