作者：丰德京 陈阳 吴永健
单位：中国医学科学院阜外医院
【摘要】
经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）目前已成为主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）患者主要治疗方式之一，其适应证逐渐由中高危患者向低龄、低危患者扩展。在将来预计会有越来越多的AS患者接受TAVR治疗。在这种情况下，如何优化TAVR技术，做好患者终身管理显得至关重要。目前TAVR领域仍然存在诸多问题与挑战等待我们去解决和改进，结构性心脏病领域的研究者们仍然任重道远。
前言
主动脉瓣狭窄（aortic stenosis, AS）是最常见的瓣膜病类型之一，目前经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement, TAVR）已成为该类患者的主要治疗方式之一，其效果被证实与外科手术换瓣（surgical aortic valve replacement, SAVR）相当，在高龄高危患者中甚至优于SAVR(1-4)。随着循证医学证据的推动，TAVR的适应证逐渐向低龄、低危患者扩展，预计在将来会有越来越多的AS患者接受TAVR治疗(5-10)。在这种情况下，如何优化TAVR技术，做好患者终身管理显得至关重要。
目前TAVR领域仍然存在诸多问题与挑战等待我们去解决和改进：从技术层面看，我们还需要解决的问题包括冠状动脉阻塞与血运再重建，人工瓣膜血栓形成的危害及抗栓管理、瓣周漏的减少与人工瓣膜的选择、脑卒中与脑保护装置应用、人工瓣膜的耐久性；而从疾病角度来看，我们面临的问题包括单纯主动脉瓣反流的治疗，无症状重度AS患者评估及治疗，极重度钙化患者的治疗，合并淀粉样变的AS患者的治疗，合并升主动脉扩张AS患者的治疗。因此，结构性心脏病领域的研究者们仍然任重道远。本综述将一一探讨上述问题，同时对未来的解决方向做出展望，以期交流。
冠脉阻塞与血运再重建
冠状动脉阻塞是TAVR手术中最严重的并发症之一，尽管发生率较低，但一旦发生，30天死亡率可达40%(11)。术前详细的解剖评估及手术策略的制定是防范术中发生冠状动脉阻塞的关键。
既往研究报道冠状动脉阻塞的高危因素包括有：冠脉开口高度＜10mm、窦部宽度＜30mm等(11)，瓣中瓣植入冠状动脉阻塞的高危因素有：第一个外科瓣膜为外装载带支架生物瓣膜或无支架生物瓣膜、虚拟瓣膜距冠脉开口＜4mm等(12)。
但实际上，冠脉闭塞的风险可能不能使用单一因素去评判，而需要考虑瓣叶情况、冠脉开口、窦部大小等多方面因素去综合评估(13)。
基于此，吴永健教授提出术前CT多平面测量方案，测量瓣环上2mm、4 mm、6 mm、8 mm、10mm（根据瓣叶高度适当调整）的解剖形态，为冠脉阻塞风险的评估提供了切实可行的方案。
在术前解剖复杂且难以判断的情况下，可以采用3D打印模拟瓣膜置入，从而评估冠脉闭塞风险(14)；而在预测冠脉阻塞风险较高的情况下，可以通过术中球囊预扩张主动脉瓣同时主动脉根部造影进一步判断冠脉闭塞的可能性；必要时对冠状动脉进行保护，如提前支架预置入的烟囱技术(15)；以上四个步骤，我们称之为四步法预防TAVR术中冠状动脉闭塞(16)。此外，还可以使用BASILICA技术对原生瓣膜或衰败的外科瓣膜进行切割从而避免冠脉阻塞(17)。
术中避免冠脉阻塞是TAVR成功的重要步骤，而术后最大程度保留患者冠脉通路以备将来需行的冠状动脉介入治疗则是AS患者终生管理的关键。
目前研究认为术后导致患者冠脉通路受阻的高危因素主要是置入瓣膜密封裙边高于冠脉开口或介入瓣膜合缝柱位于冠脉开口前，根据这种定义测量出的Evolute R/Pro瓣膜置入后冠脉通路受阻发生率左冠为34.8%，右冠为25.8%，而Sapein 3则左冠为15.7%，右冠为8.1%(18)。
为保留冠脉通路，目前多数新型的瓣膜在设计上均使用短瓣架、大网格设计，包括国内的Sinocrown瓣膜和silara瓣膜等，减少冠脉通路遮挡问题，利于冠脉导管通过(19-22)。
同时为了解决介入瓣膜合缝柱位于冠脉开口前的问题，国外研究者提出了合缝对齐技术（commissural alignment），目前也有多款瓣膜支持这一技术的实现，包括Evolute Pro、Accurate Neo2等瓣膜(23)。
亚临床血栓的临床危害及TAVR术后抗栓方案的探索
亚临床血栓（subclinical leaflet thrombosis, SLT）是指由多排CT（multidetector computed tomography, MDCT）检出的瓣叶增厚（hypoattenuated leaflet, HALT）和或瓣叶活动减弱（reduced leaflet motion, RELM）(24,25)。
目前研究报道的TAVR术后SLT的发生率在2%-40%不等，主要是术后CT检测时间的差异，荟萃分析汇总后认为SLT的发生率在15%左右(26)。
目前SLT的临床危害尚不明确，有研究者认为其可增加患者卒中发生风险、降低瓣膜耐久性等(27)，而也有研究者并未发现这之间的联系(28,29)。
TAVR术后抗栓方案的探讨一直是热门话题。在尚无大型随机对照研究之前，TAVR患者术后的抗栓方案种类繁多，无统一标准。
Popular-TAVI研究是TAVR抗栓方案领域的首个大型RCT研究，该研究同时包含无抗凝适应证及有抗凝适应证患者两个队列。在无抗凝适应证患者中对比双重抗血小板治疗与阿司匹林单药治疗，发现但用阿司匹林显著减少患者1年出血事件，同时临床栓塞事件并无显著差异。在具有抗凝适应证的患者中，其对比口服抗凝药（oral anticoagulation, OAC）联合氯吡格雷与OAC单药治疗，发现OAC单药治疗显著减少出血，同时临床栓塞事件并无显著差异(30)。该研究奠定了TAVR患者术后抗栓标准方案的基础，但其并未关注瓣膜血栓相关问题。
GALILEO研究在无抗凝适应证人群中对比了利伐沙班联合抗血小板（阿司匹林）与双重抗血小板治疗的有效性与安全性，结果因利伐沙班组患者出血及缺血事件显著增多而提前终止，这一研究提示TAVR患者简化抗栓治疗的必要性(31)。同时，该研究对4DCT的结果进行分析发现，利伐沙班组患者SLT形成比例显著减少，这提示抗凝治疗对减少SLT的意义(32)。
ATLANTIS是一项对比阿哌沙班与标准治疗方案治疗的优效性RCT研究，同样包括抗凝适应证与无抗凝适应证两组队列。在具有抗凝适应证的患者中对比阿哌沙班与华法林的有效性及安全性，在无抗凝适应征人群中对比了阿哌沙班与抗血小板治疗，最终未得出阿哌沙班优于标准治疗的结论(33)。
在以上循证医学证据的基础之上，目前最新指南推荐对于无抗凝适应征患者仅需抗血小板单药治疗，而有抗凝适应证患者仅需OAC单药治疗(6)。
对于合并房颤的TAVR患者中，新型口服抗凝药相比华法林是否同样具有优势也是目前探讨的话题，ENVISAGE-TAVI-AF是首个直接在房颤TAVR患者中比较二者有效性及安全性的研究，研究显示在临床净获益方面艾多沙班非劣于华法林，但却增加了大出血事件，主要来源于胃肠道出血(34)。
TAVR术后最佳抗栓方案的探索和瓣膜血栓临床意义的确认仍路途遥远，目前吴永健教授团队正计划在国内开展一项关于TAVR术后抗栓方案的RCT研究，拟同时以临床事件及瓣膜血栓为终点，综合考虑患者结局的方式探索最佳的抗栓方案，相信将来会给我们带来更多的启发。
瓣周反流
瓣周反流是TAVR术后常见的并发症，中度及以上的瓣周反流对患者的预后具有显著影响(35)。影响瓣周反流发生的因素众多，包括有患者相关因素如瓣膜严重钙化等，操作相关因素如瓣膜放置位置浅或过深等(36)。
在减少瓣周反流方面，目前的新一代瓣膜装置为此做出了诸多改进，包括自膨式瓣膜的可回收设置，可多次定位及释放寻找最佳位置，以及诸多瓣膜的外裙边设计、可调弯输送系统的研发等，都大大降低了目前瓣周反流的发生率。
此外，若患者出现中重度瓣周漏时，除外科手术外，可根据患者根部自身解剖特征和植入器械形态，采用介入封堵的方式处理瓣周漏(37)。
脑卒中及脑保护装置
脑卒中同样是TAVR术后较常见的并发症，据早期研究报道，TAVR术后脑卒中的发生率在2%-4%之间(38)，且绝大部分脑卒中均发生在术后1周以内，而TAVR术后新发脑损伤的比例更高(39)。这提示与TAVR操作的相关性，可能与导管或导丝操作过程中导致主动脉瓣上钙化物质脱落有关。
脑保护装置（embolic protection device, EPD）可通过滤过网滤过操作过程中的脱落物或栓子，或分流装置改变栓子的循环路径来达到减少术后脑卒中、脑损伤的发生率。
目前较为常见的脑保护装置包括Claret MEdcial公司的Sentinel装置，Keystone Heart公司的TriGuard装置，以及Edwards lifescience的Embrella Embolic Deflector装置等。
Sentinel装置包含两个过滤器，分别被固定于无名动脉及左颈总动脉，Embrella Embolic Detector装置以其独特的双膜系统覆盖无名动脉及左颈总动脉，但二者由于未能实现对左侧大脑循环的覆盖即左锁骨下动脉，因此并没有实现完全意义的脑保护。TriGuard是Keystone Heart公司研发的脑保护装置，可同时覆盖主动脉弓三个分支，包括无名动脉、左颈总动脉及左锁骨下动脉，理论上实现了脑循环的全面保护，该器械在中国也完成了亚洲首次应用于TAVR(40)。尽管脑保护装置被认为具有较大的应用价值，但相关研究的结果却往往不尽人意。
Sentinel研究在应用Sentinel装置组患者与对照组患者中并未发现主要心血管不良事件（MACE）、卒中事件及新发脑损伤面积相关的差异(41)。
REFLECT II研究比较了应用TriGuard 3的患者组与未应用装置组患者的终点事件的差异，结果显示研究达到了预设安全性终点，却并未达到有效性终点（包括死亡、卒中、NIHSS评分、新发脑损伤等）(42)。
最近一项荟萃分析纳入6个RCT研究及5个观察性研究，汇总后发现脑保护装置的使用显著降低了MACE事件、死亡及卒中发生率，然而该研究发现死亡事件的差异主要由观察性研究主导(43)。
因此，关于脑保护装置的临床应用价值仍具有争议，是否在TAVR术中常规应用EPD也是学界热议的话题。目前也有正在进行中的RCT研究如PROTECTED TAVR Trial等，可能会为该话题带来更多的循证医学证据。
专家简介
吴永健
中国医学科学院阜外医院
北京协和医学院长聘教授、博士研究生导师，中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师。中国致公党党员，中国医学科学院阜外医院心血管内科主任医师，冠心病中心主任、结构性心脏病中心副主任、冠心病二病区主任，阜外医院学术委员会委员。
主要从事冠心病和老年瓣膜性心脏病介入治疗及其相关研究。国家卫生健康委员会冠心病介入培训基地主要负责人。