作者：张毅 上海市第十人民医院
王捷 江苏省人民医院/美国哥伦比亚大学
肾动脉消融术（Renal denervation, RDN）是目前最具临床应用前景的高血压介入治疗方法。然而从2009年发表在Lancet的文章开始（Symplicity HTN-1） [1]开始，RDN在治疗高血压的循证之路上就充满波折、争议和反思，其中非常重要的一个决定RDN临床试验成败因素就是抗高血压药物对血压的影响。为了理解药物变动对RDN对血压作用的影响，笔者构建了以下的示意图。读者可以看到当患者通过RDN治疗获得了较好的治疗效果之后（比如下图的红色箭头示意血压下降20mmHg）, 若其血压降低至临近正常水平如130/80mmHg左右，很多患者会自我感觉良好，认为高血压已经得到了控制，不需要再服用原来处方的3-4种降压药物，因而会自作主张减少抗高血压药物的剂量或种类。这一行为会引起血压的上升（如下图紫色箭头示意血压上升10mmHg）。如此，在RCT研究的结果中，会使得该患者的RDN疗效被稀释为只有图中绿色箭头所示意的10mmHg的血压下降。换言之，RDN的实际降压效果可能被患者减/撤药的行为而稀释了！
还有一种几乎是在RDN手术后六个月随访期无法避免的情况是：假手术组的患者因为无法耐受随访期血压过高（如160/100 mmHg）带来的不适，不能按照临床研究方案所规定的维持原来2-3种降压药物的服用，会自主动地增加降压药物的剂量/种类；随访医生也会因担心患者发生意外，而调整患者的用药。这些行为解释了为什么在RDN治疗高血压的RCT研究中对照组动辄可以出现10mmHg以上的血压下降。
综上所述是造成RDN领域中RCT研究进行地如此艰难的重要原因之一，甚至出现RDN手术组的降压效果不如假手术对照组的加药导致的降压效果。我们今天看到的这个在日韩两国进行的REQUIRE研究 [2]，就是这一现象的结果和证明。
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REQUIRE研究旨在日韩难治性高血压患者中评估Recor公司的Paradise超声肾动脉消融系统控制血压的有效性与安全性。该研究者入选的顽固性高血压患者（诊室血压 ≥150/90 mmHg和24小时动态SBP≥140 mmHg），随机分配到RDN或假手术组。主要终点是治疗后3个月时24小时动态收缩压较基线的下降水平。本研究共纳入143名患者（72名RDN组和71假手术组）。术后3个月时，24小时动态收缩压降低值在RDN组 (-6.6 mmHg) 和假手术组 (-6.5 mmHg) 组之间不存在显着差异（差异值：-0.1 mmHg, 95% CI -5.5, 5.3，p=0.971)。家庭自测血压与诊室血压SBP降低值的组间差异分别为-1.8 mmHg [p=0.488]和-2.0 mmHg [p=0.511]， 亦无差异。药物负荷在两组之间没有显著差异。未发现与手术相关的主要不良事件。
专家点评：
1. 本研究不同于其它基于Paradise超声系统的阳性临床研究结果（如SOLO [3] 和TRIO研究 [4] ），获得的是阴性结果。研究者系统探讨了其中的原因。其中重要的原因之一就是患者服药依从性对血压的影响。我们可以看出，不同于Paradise系列研究中其他对照组的血压变化结果，本研究3个月内对照组血压在逐渐下降，最大接近7mmHg，而与之相对的SOLO和TRIO研究中只有3mmHg左右的降低。研究者在讨论中指出本研究未对诊治医生和护士设盲法，因此随访医生或其他医生可能在三个月内因为对照组患者血压控制不佳而增加了处方药物。此外，该研究虽对药物负荷进行了评估，但是药物评估的方法是由患者自我报告，没有采用其他可靠的方法，特别是未用尿液/血液分析以证实患者的实际服药情况。因此这就不难理解为什么3个月的时间内对照组的血压会逐渐降低，最终导致了阴性结果。由此，我们再次强调RDN治疗高血压临床试验中对抗高血压药物的管控和对药物负荷评估的重要性，这成为该类试验成败的关键因素。对药物负荷的评估需要满足至少以下三点要求（详见之前发表文章：聚焦RDN｜美敦力运用“胜率”并引入药物指数分析“Spyral On-Med”研究结果）：
（1）将药物负荷作为试验的主要终点之一，并事先定义药物负荷的定量计算方法 [5] ；
（2）为保证药物负荷的判定可行可靠，需要事先在研究方案中对抗高血压药物的管控做出具体界定，包括试验中药物的种类、最小/最大剂量、生产厂家、调药顺序、统一集中供应药物等；
（3）除常规方法外，一定需要采用血液/尿液分析的方法客观地确定药物实际服用情况。目前，以上述严苛规范对药物负荷进行评估的RDN治疗高血压的RCT试验，目前仅有国内的SMART研究可以做到。SMART研究（Sympathetic Mapping/Ablation of Renal Nerves Trial，ClinicalTrials.gov, NCT02761811）是由江苏省人民医院/哥伦比亚大学王捷教授团队与霍勇、葛均波、孙宁玲、姚晨、陈明龙、殷跃辉、卢成志等教授合作，共同设计并牵头组织实施，旨在验证新型的肾神经标测/选择性消融系统治疗高血压的效果。SMART研究在方案中明确设计了药物复合指数作为这一研究的临床双终点之一（另一终点为术后六个月时患者血压低于140mmHg的达标率），并明确规定降压药物的种类/剂量、供应厂家、药物的加减顺序、采集患者尿样检测其药物依从性，统一集中供药 [6]等苛刻的试验措施。这与REQUIRE研究对于药物负荷指数的评估有所不同，REQUIRE研究在原方案中并没有对于抗高血压药物的种类、剂量、生产厂家、和药物增减顺序做严格的规定，属于增加了药物负荷指数的事后分析（Post-hoc Analysis）。SMART研究目前已完成全部220例患者的入组，今年下半年可获得主要终点临床随访数据，我们非常期待SMART研究的发布给予我们更清晰且基于国人数据的答案。
2. 另一方面，3个月的RDN治疗观察期过短，我们从Spyral HTN On-Med和GSR全球注册研究的三年随访数据可以看出，RDN的疗效需要至少6-12个月的观察期才能表现出稳定的疗效。
3. 最后，值得一提的是，超声导管因为无法进入肾动脉的远端与分支，而又不能在肾动脉主干进行标测/选择靶向性去除肾交感神经，因此较射频RDN治疗表现出了较差的降压效果。比如在RADIANCE SOLO和TRIO研究中分别表现出-7.0和-8.5 mmHg的SBP降低，略弱于射频导管治疗高血压的-10 mmHg的疗效。
专家简介
王捷
江苏省人民医院
毕业于纽约医学院，在杜克和哈佛大学博士后/临床训练。曾担任美国哥伦比亚大学助教授、副教授，南京大学教授，南京大学医学院院长，美国 Skirball 心血管研究中心主任, 江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院常务副院长、副院长等。现为江苏省临床医学研究院/江苏省人民医院教授。已发表专业论文, 论著及摘要两百余篇, 拥有五十余项专利。任美国、英国及日本多家权威专业刊物的编委和评审。且发起和参与了十家以上创新医疗器械和生物医药公司。
张毅
上海第十人民医院
FACC，FESC，上海市第十人民医院心脏中心副主任医师，高血压中心主任；同济大学研究员、副教授、博导；CCI执行委员；中华医学会内科学分会青年副主委；上海医学会高血压学组副组长；上海市优秀技术带头人。
参考文献：
1. Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet. 2009; 373: 1275- 1281.
2. Kario K, Yokoi Y, Okamura K, et al. Catheter-based ultrasound renal denervation in patients with resistant hypertension: the randomized, controlled REQUIRE trial. Hypertens Res. 2022; 45: 221-231.
3. Azizi M, Schmieder RE, Mahfoud F, et al. Endovascular ultrasound renal denervation to treat hypertension (RADIANCE-HTN SOLO): a multicentre, international, single-blind, randomised, sham-controlled trial. Lancet. 2018; 391: 2335-2345.
4. Azizi M, Sanghvi K, Saxena M, et al. Ultrasound renal denervation for hypertension resistant to a triple medication pill (RADIANCE-HTN TRIO): a randomised, multicentre, single-blind, sham-controlled trial. Lancet. 2021; 397: 2476-2486.
5. Kandzari DE, Hickey GL, Pocock SJ, et al. Prioritised endpoints for device-based hypertension trials: the win ratio methodology. EuroIntervention. 2021; 16: e1496-e1502.
6. Wang Y, Wang JW, Wang Y, et al. Monitoring antihypertensive medication adherence by LC-MS/MS: method establishment and clinical application. J Cardiovasc Pharmacol. 2021; 78: 581-596.