研究过程

该研究对由牛津人群健康研究人员牵头的大规模随机双盲他汀类药物治疗临床试验中所有记录的肌肉症状进行个体数据荟萃分析。研究人员收集了胆固醇治疗协作试验（CTT）中23项试验的数据，包括近155000名患者的信息。所有试验包括至少1000名患者和至少两年的治疗计划，涵盖19项他汀类药物治疗与安慰剂对照的大型随机双盲试验（123940名患者）和4项高强度与低强度他汀类治疗的随机双盲实验（30724名患者）中所有个体参与者的不良事件数据。研究人员收集了参与临床试验的患者报告的所有不良反应数据，以及停止治疗的时间和原因、其他（非试验）药物的使用、其他健康状况和有助于解释特定不良事件的实验室结检查结果。

研究结果

他汀类药物方案与安慰剂的19项试验中，在4.3年的中位随访期间，他汀类治疗组的16835名患者（27.1%）和安慰剂组的16446名患者（26.6%）报告了肌肉疼痛或无力（比率比[RR]1.03；95%置信区间[CI]1.01–1.06）。在第一年，服用他汀类药物的患者中，肌肉疼痛或无力相对增加了7%（RR 1.07；95%CI 1.04–1.10），这对应于11/1000人年的绝对过量率（95%CI 6–16）；在剩余的随访期内，没有风险增加的证据（RR 0.99；95%CI 0.96–1.02）。在第一年中，15例肌肉疼痛或无力的病例中只有约1例归因于他汀类药物治疗。

在四项高强度与低强度他汀类药物治疗随机对照的试验中，高强度方案（如阿托伐他汀40-80毫克/日或瑞舒伐他汀20-40毫克/日）导致肌肉疼痛或无力的增加率相对高于中等强度方案，比率分别为1.08（95%CI 1.04-1.13）和1.02（95%CI 1.00-1.05）。

牛津大学首席研究员、医学研究委员会人口健康研究部主任科林·贝金特教授表示：“对于大多数服用他汀类药物的人来说，任何肌肉相关症状都不太可能是由该药物引起的。已知的他汀类对心血管疾病的保护作用大大超过了轻微增加的肌肉症状风险。例如，每1000名服用中等强度的他汀的患者中，第一年他汀治疗会增加约11次轻微的肌肉疼痛或痉挛事件发生，随后几年则没有明显的差别。而在五年的时间里，对于已有血管疾病的患者，他汀类药物通常可以预防发生50起主要血管事件，而在无血管疾病的人群可预防25起主要血管疾病，治疗时间越长，获益越大。”

研究解读

他汀类药物通过竞争性抑制HMG-CoA 还原酶（胆固醇生物合成中的限速步骤）来减少肝脏中胆固醇的合成。细胞内胆固醇降低可促进肝细胞表面LDL 受体 (LDLR) 表达增加，进而导致对血液中 LDL摄取增加，从而降低血浆中 LDL 和其他含 ApoB 的脂蛋白（包括富含TG的颗粒）。他汀类药物在心血管疾病的预防方面有着广泛使用，但是其也有潜在的副作用，包括肌病、肝损、新发糖尿病以及出血性卒中的风险增加、肾功能损害，其中肌病是他汀类药物临床上最为相关的不良反应，会导致一些患者停药。横纹肌溶解症是他汀类药物诱导的肌肉损伤的最严重形式，其特征是严重的肌肉疼痛、肌肉坏死和肌红蛋白尿，进而可导致肾功能衰竭和死亡。而该项荟萃分析则揭示了他汀类药物与肌肉不良反应的相关性，研究结果对医生和患者就是否开始或继续使用他汀类药物有着指导意义。在他汀类药物组和安慰剂组中，出现疼痛或无力等肌肉症状的人数相近。大于93%报告症状的患者中，他汀类不是肌肉疼痛的原因。他汀类药物轻微增加肌肉不良反应的发生率，但是不增加其严重程度，并且不良反应主要在第一年发生，对于大多数服用他汀的患者来说，肌肉相关症状由药物引起的概率较小，而其心血管保护作用的益处远大于引起肌肉症状的风险。在临床场景中，若考虑患者的肌肉症状与他汀治疗相关，可参照如下2019年ESC关于高脂血症的管理指南进行处理。