研究简介

血管紧张素受体拮抗剂（ARB）和β-受体阻滞剂对减少马凡综合征患者的主动脉大小具有相似且独立的作用，这表明持续数年的联合治疗可能会延迟马凡综合征患者接受手术的时间。

研究背景

马凡综合征影响全球约五千分之一的人，且通常由FBN1基因突变引起。几乎所有患者都会出现主动脉根部扩张，这增加了可能危及生命的主动脉夹层和破裂的潜在风险，有时是在成年早期。为避免这些后果，当扩张达到4.5-5.0cm时，可能会进行择期手术更换主动脉根部。一项单一的、小型的随机试验中建议使用β-受体阻滞剂来减缓主动脉的扩张。也有人提出，ARB可能会减缓马凡综合征患者的主动脉根部生长。

研究过程

来自Oxford Population Health的研究人员代表马凡治疗试验者(MTT)合作组织进行了一项荟萃分析，以评估①ARB与对照；②ARB与β-受体阻滞剂；以及③间接的β-受体阻滞剂与对照，根据年龄、性别和体表面积调整主动脉根部大小的变化率。还检查了患者亚组的影响，包括有或没有确认的FBN1致病性变异的患者。该分析包括来自七项随机试验的1,442名既往未接受过主动脉手术的患者的个人数据。

研究结果

研究人员首先分析了涉及676名患者的四项试验，并将ARB与安慰剂或开放对照进行了比较。平均年龄为29岁，54%为女性，75%在基线时接受β-受体阻滞剂，经过基因分型的患者有83%携带FBN1致病性变异。主动脉根部Z评分是一种广泛使用的主动脉根部大小测量方法，在3年的中位随访期间，ARB大约使主动脉根部Z评分的年变化率减半。ARB的年增长率为+0.07，而对照为+0.13，绝对差异为-0.07（95%置信区间[CI]-0.12至-0.01；p=0.012）。当分析主动脉绝对尺寸时也观察到类似的效果。

研究人员随后分析了其余三项试验，其中涉及766名患者，并将ARB与β-受体阻滞剂进行了比较。平均年龄为14岁，44%为女性，随机分组前没有患者接受β-受体阻滞剂，经过基因分型的患者有86%携带FBN1致病性变异。在中位随访3年期间，两组主动脉根部Z评分的年度变化相似（绝对差异ARB减去β-受体阻滞剂0.03；95%CI-0.05至0.10）。

两项分析的结果用于间接评估β-受体阻滞剂与对照相比的效果。据估计，分配的β-受体阻滞剂同样可使主动脉根部Z评分的年度变化大约减半（与安慰剂相比的绝对差异：-0.09；95%CI-0.18至-0.0033；p=0.04）。

研究解读

马凡综合征疾病累及范围广，各系统并发症多样，其中血管并发症对患者仍然是最大的威胁。最常见的心血管异常是主动脉根部扩张，主动脉根部动脉瘤或夹层，是导致MFS患者死亡的主要原因。虽然目前手术更换扩张的主动脉仍然是最有效的干预措施，但减少主动脉根部扩张的药物治疗有助于改善患者生活质量及预后。抑制主动脉扩张是药物治疗的主要靶点，而β-受体阻滞剂和ARB是目前临床最常用的治疗药物。已有证据表明β-受体阻滞剂对减缓主动脉扩张的速度，在2010年ACC/AHA诊断和管理胸主动脉疾病指南中就将β-受体阻滞剂列为首选药物但过去对ARB治疗能否降低或防止主动脉扩张，以及双药联合治疗能否进一步改善患者预后存在争议。因此2014年ESC疾病诊断和治疗指南提到对马凡综合征患者预防性使用β-受体阻滞剂、ARB或ACEI等药物，但并未说明具体推荐。受限于马凡综合征患者发病率较低，病例招募困难等原因，临床研究往往样本量较小，结果缺乏代表性，研究得出的结论并不一致。以往也有对比单纯应用β-受体阻滞剂和联合ARB治疗的META分析，发现联合治疗具有改善预后的趋势，但结果未达到统计学意义。该研究通过META分析发现β-受体阻滞剂与ARB对延缓马凡综合征主动脉扩张具有相互独立的治疗作用，未来对马凡综合征患者使用β-受体阻滞剂与ARB联合治疗方案可能更加受到临床决策者的重视。