精心在线 | 【精心一小时】 第10期 家族性高胆固醇血症与基因的关系（一）
2022-09-27 21:18

近年来，随着我国精准医疗领域的不断发展以及国家一系列支持政策的颁布，基因检测在心血管疾病临床诊断中的作用显著提升。2022年伊始，华医心诚医生集团与百世诺（北京）医学检验实验室联合精心打造以“心血管疾病基因检测”为中心的系列性专题直播讲座【精心一小时】，旨在将基因检测与心血管疾病精准诊疗临床实践有效衔接和互为应用，从科研探索，临床诊断等方面为国内临床医师提供新的思路和方向。

截至目前，1～9期【心肌病版块】作为第一季已完结，第二季为大家带来【血脂版块】，第10期“家族性高胆固醇血症与基因的关系”已在9月23日圆满直播结束，往期均可回看、请点击文末尾二维码进行观看。

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日前，第10期直播由首都医科大学附属北京安贞医院刘宇扬主任、北京大学第一医院心内科专家马为主任主持，并邀请到原中国医学科学院阜外医院副院长惠汝太教授、中国医学科学院阜外医院李建军教授、北京协和医院田庄教授、百世诺（北京）医学检验实验室首席医学官侯青博士围绕“家族性高胆固醇血症与基因的关系（一）”展开研讨。

【已直播讲座主题】

1. 肥厚型心肌病

2. 肥厚型心肌病的拟表型鉴别诊断

3.扩张型心肌病

4. 携带TTN截短突变的扩张型心肌病

5. 淀粉样变心肌病的精准医疗

6. 心脏淀粉样变你了解多少？

7. 左室致密化不全心肌病

8. 心肌病基因诊断报告解读（一）

9. 心肌病基因诊断报告解读（二）

10.家族性高胆固醇血症与基因的关系（一）

本次直播中，李建军教授首先从家族性高胆固醇血症（FH）全球研究、中国人群临床研究最新进展、中国FH的临床诊治与研究展望三大方面展开分享，并十分详尽地从中国人群FH检出率、诊断性基因检测、Lp（a）水平可用于FH患者危险分层、血PCSK9水平可预测HeFH患者的心血管事件、FH患者诊断与机制创新五个方面分享中国人群临床研究最新进展。

FH是最常见的遗传性疾病之一，以显著升高的LDL-C水平/早发冠心病（CAD）为特征。发病机制主要是基因突变。目前，FH诊断与治疗严重不足已成为全球性挑战。

各国的FH检出率差别极大，中国人群的FH研究缺乏中国数据。由李建军教授团队完成的1843例连续接受冠状动脉造影的首次心肌梗死（MI）患者的研究发现，MI患者FH检出率3.9%，早发MI（M＜55岁，F＜60岁）FH检出率7%。同样，李建军教授团队进一步对1093例中国≤35岁MI患者研究发现：FH检出率为6.5%。
FH诊断方法主要包括临床诊断和基因检测，基因检测是FH临床筛查的确定诊断工具，如果通过基因检测筛查出携带基因突变，再结合患者临床表型能够有效提高FH的诊断率。


与未检测到基因突变的杂合子(HeFH)患者相比，检测到基因突变的HeFH患者，临床表型更严重，未来心血管事件发生更高。有腱黄瘤和/或角膜弓的患者，冠状动脉严重狭窄往往是FH的表型，冠状动脉狭窄程度更严重，预后更差。扩大基因检测范围有助于提高FH患者基因阳性诊断率，可以考虑扩大基因检测以进一步解释FH表型。
随后，李建军教授还分享了中国FH诊断方法/标准的改进、将Lp(a)纳入现有FH诊断标准提高诊断率、HeFH合并糖尿病增加心血管疾病风险的研究、机制研究等等方面的诊断创新。
最后，李建军教授总结到：FH早期治疗非常重要，早发现早治疗，能够显著改善患者预后，显著降低心血管恶性事件的发生率。现在，中国开始慢慢重视FH，多项中国人群FH相关临床研究正在进行中。中国人群FH的研究虽然有了一些相应的进展，但是还要付出更多努力，共同揭开FH的真实现状，把FH疾病管理好，为我们中国的患者带来更多的福音。
针对FH的诊疗现状，惠汝太教授补充：我国大概有700万FH患者，14000多例的纯合子(HoFH)患者。对于FH的诊断，美国数据显示有90%的漏诊，由此推算中国不会低于90%的漏诊。漏诊以后，患者会长期处在冠心病/动脉粥样硬化的风险当中，尽早地检测，积极的血脂管理，能够大大减少冠心病/动脉粥样硬化的发病率。

直播中，侯青博士分享了两个病例：

病例1：29岁（2022年）因心梗复发去世的男性。从6岁起全身渐出现浅表性包块。于2011年，20岁时诊断为冠状动脉粥样硬化性心脏病，急性心肌梗死”。2020年就诊提示“冠心病，三支病变，原支架内狭窄并闭塞"、“主动脉多发动脉硬化狭窄；左颈总动脉闭塞，左，右锁骨下动脉，右颈内动脉重度狭窄”。基因检测发现患者携带LDLR基因的两个突变，分别遗传自父亲和母亲。

病例2：31岁的男性，于2017年，发现高脂血症，表现为胆固醇升高，未服用降脂药。于2019年，因“急性心肌梗死”住院，开始口服阿托伐他汀40mg qn，复查LDL-C 8.04mmol/L后，加用依折麦布10mg qn；复查LDL-C 3.61mmol/L后改为瑞舒伐他汀10mg qn+依折麦布10mg qn；复查LDL-C 4.1mmol/L后，改为瑞舒伐他汀20mg qn+依折麦布10mg qn。基因检测发现患者携带LDLR基因的一个突变，该突变遗传自患者父亲。

针对上述案例，直播间的专家们展开讨论：
对于FH人群，为什么PCSK9抑制剂（依洛尤单抗）仅对有些病人管用的问题，李建军教授分享：对于HoFH，LDLR功能缺陷型患者和缺失型患者的表现不一样，缺失型患者是完全没有LDL受体，PCSK9抑制剂难以发挥作用。缺陷型患者有部分LDL受体，PCSK9抑制剂对这种病人具有一定效果，但是降幅要低于HeFH。对于HeFH，如果使用高强度他汀药物或已经把LDL-C降到一定程度，那么PCSK9抑制剂的使用基本不起作用，建议撤掉依折麦布或将他汀药物适当减量之后，再用PCSK9抑制剂，这样会获得最大效益，节约资源，减少患者不良反应。
对于如何看待FH病人很难达标（LDL-C<1.8mmol/L，LDL-C至少降低50%）的问题，田庄教授解答：只要能达到LDL-C<1.8mmol/L，应该还是追寻LDL-C<1.8mmol/L的标准。李建军教授补充：百分比的下降所带来的获益比达标的获益更高，如果不能达标，首先要降百分比，先把LDL-C降低50%，这样获益也会很大。
对于在基因解读报告当中如何评价LDLR到底是功能缺失型还是缺陷型的问题，侯青博士解答：这是临床和基础分子生物，蛋白结构相关联的一个过程，根据基因功能，处于关键功能区域上的突变，可能会造成LDL受体整个基因功能的完全缺失，这种患者往往发病会很早，年龄很小。
最后，对于PCSK9抑制剂是否可以替代他汀药物，作为未来降脂类药物主旋律进行应用的问题，李建军教授解答：PCSK9抑制剂对于胆固醇的作用是非常强的，未来会被广泛应用，但是由于其制备工艺，制作成本较高的问题，未来发展成为一级预防的空间有限。

短短一个小时左右的直播吸引了众多中国心血管领域医疗专家共同在线聆听并参与学术讨论，直播间的专家们更是讨论的意犹未尽。此次直播讲座为国内心血管疾病走向精准诊疗展开新的篇章，华医心诚医生集团与百世诺（北京）医学检验实验室两大集团的战略联手必将为基因检测在心血管疾病领域的应用带来颠覆性革命。

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参考文献：

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3.Li S, Zhang HW, Guo YL, et al. Familial hypercholesterolemia in very young myocardial infarction[J]. Scientific reports, 2018, 8(1): 1-8.

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